血府逐瘀膠囊聯合西地那非治療先天性心臟病術后肺動脈高壓的臨床研究

解鑫隆1，尹曉清1，倪廣生，項 宇

先天性心臟病是最常見的先天畸形，在我國發病率約為0.8%，其中又以左向右分流型先天性心臟病發病率最高[1]。肺動脈高壓(PAH)是左向右分流型先天性心臟病常見的并發癥，可導致病人右心功能衰竭，且在圍術期容易引起病人肺動脈危象及低心排量綜合征，危及病人的生命安全[2]。由于我國經濟水平、醫療衛生條件的不平衡，部分先天性心臟病病人得不到及時的救治，出現肺動脈高壓，甚至艾森曼格綜合征，而錯過了最佳的手術時機，甚至喪失手術機會。并且這部分病人即使行手術治療，術后也常常殘留肺動脈高壓，影響病人的遠期預后[3]。西地那非是一種磷酸二酯酶5(PDE5)選擇性抑制劑，最先用于男性勃起功能障礙，但因其具有松弛血管平滑肌、擴張血管的作用，現在亦用于肺動脈高壓的治療[4]。肺動脈高壓的中醫病機是氣滯血瘀，血府逐瘀湯由桃紅四物湯合四逆散加桔梗、牛膝而成，具有活血化瘀、行氣止痛之功效，與肺動脈高壓的治法相合。目前，對于先天性心臟病相關肺動脈高壓(CAD-PAH)治療的研究主要集中在術前及圍術期，而對于術后治療的研究鮮有報道，且運用的主要是西藥，本研究觀察血府逐瘀膠囊聯合西地那非治療先天性心臟病術后肺動脈高壓的療效及安全性，為中西結合治療肺動脈高壓提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月—2017年6月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院心胸外科收治的左向右分流型先天性心臟病在外循環下行直視修補術(動脈導管未閉行動脈導管結扎術)后殘留肺動脈高壓的病人60例，隨機分為對照組及試驗組，每組30例。所有病人及家屬均簽署知情同意書，本研究經本醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 ①年齡≥18歲；②診斷為左向右型先天性心臟病(室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉等或者以上幾種疾病并存)；③行外科手術治療后殘存肺動脈高壓[術后1周經胸彩色超聲心動圖采用三尖瓣返流法測肺動脈收縮壓>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]。

1.3 排除標準 ①合并有其他疾病所致的肺動脈高壓；②術前3個月接受過內皮素受體拮抗劑、前列環素類藥物、磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物規律治療；③術后出現嚴重的低心排量綜合征等導致收縮壓<90 mmHg，或控制欠佳的高血壓(血壓>170/110 mmHg)；④術后出現需要外科處理的殘余分流；⑤合并有需要外科同期處理的其他先天性心臟畸形或心臟病變；⑥嚴重的肝腎功能、凝血功能障礙；⑦不能配合完成檢查。

1.4 治療方法 所有病人術后常規給予吸氧、強心、利尿、擴血管等治療，合并有高血壓、糖尿病等疾病的病人給予相應治療。對照組在常規治療基礎上給予枸櫞酸西地那非(輝瑞制藥公司生產)25 mg，每天3次口服，治療時間為12周。試驗組在對照組的基礎上給予血府逐瘀膠囊(天津宏仁堂制藥廠生產)，每次2.4 g，每天2次口服，治療時間為12周。

1.5 觀察指標 ①一般臨床資料：病人的年齡、性別、身高、體重、血壓、手術方式、手術時間、體外循環時間、術后機械通氣時間。②臨床療效指標：治療前后靜息狀態下行經胸心臟超聲(Philips-HD11)檢查，測量并計算肺動脈壓(SPAP)、心排血量(CO)、心臟指數(CI)、左心室射血分數(LVEF)、右心室直徑(RVD)，動脈血氣分析檢測血氧分壓(PaO2)，未吸氧情況下抽股動脈血，檢測血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，按標準方法行6 min步行距離(6WMD)試驗。③安全性指標：血紅蛋白(Hb)、白細胞(WBC)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、國際標準化比值(INR)以及治療期間臨床不良反應發生情況。

1.6 隨訪 所有病人治療期間進行電話、微信隨訪1次或2次，治療周期結束后(12周)來我院門診復診，隨訪時詳細詢問病人治療期間的臨床癥狀及不良反應發生情況，門診復診時還應完成體格檢查、超聲心動圖檢查、血液檢查等。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組病人年齡、性別、身高、體重、血壓、手術時間、體外循環時間、術后機械通氣時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05。

2.2 兩組治療前后臨床療效指標比較 治療前兩組病人SPAP、CO、CI、 LVEF、 RVD、PaO2、 NT-proBNP、6WMD比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組病人SPAP、CO、CI、LVEF、RVD、 PaO2、NT-proBNP、6WMD均較治療前明顯改善(P<0.05)，且治療后試驗組SPAP、CO、CI、LVEF、RVD、PaO2、NT-proBNP、6WMD較對照組改善更明顯(P<0.05)。詳見表2。

組別例數 時間SPAP(mmHg)CO(L/min)CI[L/(min·m2)]LVEF(%)對照組30治療前47.6±10.34.31±1.152.37±0.3346.7±10.1治療后39.5±9.7①4.76±1.39①2.93±0.41①51.8±11.3①試驗組30治療前46.2±9.44.43±1.362.43±0.3947.3±10.6治療后 35.1±7.5①② 5.19±1.52①② 3.35±0.61①② 55.9±12.8①②組別 時間RVD(mm)PaO2(mmHg)NT-proBNP(ng/L)6WMD(m)對照組治療前32.6±7.374.3±17.6325.9±63.7317.9±65.3治療后28.7±6.3①80.6±19.2①193.5±35.1①385.3±83.7①試驗組治療前31.8±7.576.9±16.4316.7±59.1329.0±70.6治療后 26.9±5.1①② 85.7±19.7①② 133.8±26.9①② 401.7±88.6①②

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組同時間點比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后安全性指標比較 兩組治療前后Hb、WBC、PLT、ALT、AST、BUN、Cr、INR比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組病人不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3、表4。

組別例數 時間Hb(g/L)WBC(×109/L)PLT(×109/L)ALT(U/L)AST(U/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)INR對照組30治療前126±216.5±1.2181±3525±631±75.3±1.393.8±16.91.15±0.23治療后129±236.7±1.4190±4328±733±85.7±1.491.7±17.51.09±0.21試驗組30治療前121±206.4±1.1175±3124±530±75.6±1.598.5±21.71.13±0.22治療后127±256.8±1.3179±3327±636±95.9±1.797.3±19.71.16±0.26

表4 兩組不良反應發生情況 單位：例

注：兩組各項指標比較，P>0.05。

3 討 論

肺動脈高壓是一種致病因素復雜、預后差、病死率高的疾病。目前研究認為肺動脈高壓形成的可能機制為肺血管內皮細胞功能紊亂導致血管舒張因子一氧化氮和前列環素合成與分泌減少，血管收縮因子內皮素分泌增多，引起肺血管收縮異常；內皮細胞損傷促使血小板聚集、原位血栓形成以及炎癥反應等共同引起肺血管狹窄，最終導致肺動脈高壓[5-6]。引起肺動脈高壓的病因有很多，對于左向右分流型先天性心臟病病人，如果沒有及時干預，隨著年齡的增大，持續的血流沖擊造成肺血管內皮細胞、平滑肌細胞異常增殖，肺血管重構，肺動脈壓力、肺血管阻力將逐步升高，形成肺動脈高壓，病人逐漸出現右心功能衰竭以及艾森曼格綜合征，從而可能失去手術機會。因此，早期診斷、早期治療對提高此類先天性心臟病療效非常重要。但是，由于我國人口基數大以及地域經濟、醫療水平參差不齊，有很大一部分先天性心臟病病人未得到及時有效的治療，常常合并有肺動脈高壓，而錯過了最佳的手術時機。對于這部分病人，通過詳細的檢查及評估，絕大多數病人仍然是可以接受手術治療的，但是往往術后會殘留肺動脈高壓，病人可能會出現暈厥、咯血、心力衰竭甚至死亡，影響其遠期預后[3]。目前肺動脈高壓的藥物治療，主要為針對前列環素通路、一氧化氮通路和內皮素受體通路三大途徑的靶向藥物[6]，而國內對于CAD-PAH治療的研究主要集中在術前以及圍術期，對于術后殘留肺動脈高壓的病人的治療鮮有報道，尤其是中藥方劑的運用。

西地那非是磷酸二酯酶-5選擇性抑制劑，其可以通過特異性抑制肺血管平滑肌中磷酸二酯酶的活性，從而減少環磷酸鳥苷(cGMP)轉化為單磷酸鳥苷(GMP)，使組織中環磷酸鳥苷的含量提高，達到肺血管平滑肌松弛、肺血管擴張、降低肺動脈壓力和改善血管重構的作用[4]。早在2005年西地那非已經被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于肺動脈高壓的治療，國內外多項研究亦顯示西地那非能有效降低肺動脈高壓病人的肺動脈壓力，改善臨床癥狀、活動耐量、血流動力學參數，并具有良好的耐受性[7-9]。對于CAD-PAH，西地那非能降低病人的肺動脈壓力，提高動脈血氧分壓、心排血量及心臟指數，降低病人NT-ProBNP水平及手術風險[10-12]。

肺動脈高壓其臨床癥狀為胸悶、氣短、呼吸困難，與中醫學“心衰病”“喘證”“肺脹”等相似。該病證總屬本虛標實，病位主要在肺，病因源于氣虛，其中醫病機主要為氣滯血瘀，故其治療大法在于行氣活血祛瘀。血府逐瘀膠囊源于血府逐瘀湯，而血府逐瘀湯源自清代《醫林改錯》一書，由桃仁、紅花、川芎、當歸、生地黃、枳殼、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、牛膝組成，具有活血化瘀、行氣止痛之功效。現代藥理學研究顯示，血府逐瘀湯能提高冠心病血瘀模型家兔血清一氧化氮水平，降低血清內皮素水平[13]；能夠顯著改善自發高血壓大鼠血管重塑，糾正血栓烷素和前列環素失衡[14]；擴張血管，增加冠狀動脈流量，改善血液流變學，促進微循環，改善心肌缺血[15]；抑制血小板功能，防治血栓形成[16]。

盡管目前 “三大靶向藥物”已廣泛用于肺動脈高壓的治療，相對于傳統的鈣離子拮抗劑其療效已有很大的進步，但總體來說，肺動脈高壓的藥物治療效果仍差強人意，依然有很多肺動脈高壓病人出現嚴重的癥狀，甚至死亡[17]。由于單藥的效果不能保證持續長久，而各類藥物的靶點不一樣，因此，理論上來說不同作用機制的藥物聯合運用應該是合理的。事實上，已有多項研究發現，聯合用藥效果優于單藥效果[18-19]。在國內，靶向藥物過于昂貴，導致病人的依存性較差，難以長期堅持服用，而中藥相對來說價格合理，容易被病人接受，因此，從中西醫結合角度探索出一條肺動脈高壓藥物治療的新途徑勢在必行。本研究結果顯示，西地那非能夠降低先天性心臟病術后殘余肺動脈高壓病人的SPAP，提高CO、CI、LVEF、PaO2，縮小RVD，降低NT-proBNP，增加6WMD，血府逐瘀膠囊聯合西地那非治療后上述指標改善更加明顯，且兩組病人均無明顯血常規、肝腎功能、凝血功能損害，不良反應少，耐受性好。綜上所述，西地那非治療先天性心臟病術后肺動脈高壓安全有效，血府逐瘀膠囊聯合西地那非治療效果更佳。