首次急性缺血性腦卒中溶栓前應用他汀類藥物的臨床效果觀察

腦卒中為臨床常見一過性或永久性腦功能障礙性疾病，多因急性腦血液循環障礙所致，流行病學調查發現，近年來我國腦卒中發病率、致死率、致殘率均呈上升趨勢，其中缺血性腦卒中占85%[1]。既往抗凝、靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogenactivatorrtt-PA，rt-PA)溶栓等治療雖可取得一定療效，但大血管閉塞血運重建率較低[2]。研究證實，他汀類藥物能降低血脂，改善血管內皮細胞功能，抑制動脈粥樣硬化斑塊及炎癥反應，對減少缺血性腦卒中發生或復發風險具有一定意義，但關于他汀類藥物是否影響缺血性腦卒中梗死區域早期再灌注水平、神經功能的研究報道相對較少[3]。雖然有研究發現，缺血性腦卒中應用他汀類藥物預處理及早期治療能獲益，但是仍有爭議[4]。基于此，本研究觀察首次急性缺血性腦卒中溶栓前應用他汀類藥物的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月—2015年11月漯河市中心醫院收治的128例首次急性缺血性腦卒中病人為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組。對照組64例，男38例，女26例；年齡18～65(46.38±6.47)歲；發病至入院時間0.5～5.6(2.12±0.23)h；TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型：大動脈粥樣硬化型30例，心源性栓塞11型，小動脈閉塞19型，不明原因4例；既往病史：高血壓36例，糖尿病12例，冠心病10例，其他6例。觀察組64例，男36例，女28例；年齡20～64(46.67±6.52)歲；發病至入院時間0.7～5.8(2.36±0.24)h；TOAST分型：大動脈粥樣硬化型31例，心源性栓塞10型，小動脈閉塞18型，不明原因5例；既往病史：高血壓37例，糖尿病13例，冠心病9例，其他5例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]中相關診斷標準，經頭顱CT、磁共振成像(MRI)掃描及經顱多普勒、腦血管等檢查確診為急性缺血性腦卒中，首次發病，接受靜脈溶栓治療；②年齡≥18歲；③對本研究知情且簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①合并嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器疾病及精神疾患；②存在使用阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、他汀類藥物禁忌證；③參加本研究前未接受他汀類藥物治療，或未服用與他汀類藥物相互作用影響安全性及血脂結果的藥物，如克拉霉素、康哇類抗真菌藥、環孢菌素等藥物；④腦出血或腫瘤、血管畸形等其他常見非缺血性腦疾病；⑤既往酗酒或藥物濫用史，或既往嚴重創傷、重大手術病史；⑥血清肌酸激酶大于正常上限值3倍；⑦依從性差者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 行心臟超聲、凝血酶譜、心電圖、心肌酶譜、肝腎功能等檢查，符合要求行溶栓前常規治療，血脂異常者控制飲食，根據病情適當行降血壓、降血糖等治療；改善腦循環，靜脈輸注丁咯地爾注射液200 mg，每日1次；中藥活血祛瘀治療，靜脈輸注血塞通注射液200 mg，每日1次；或予以基礎抗血小板治療；24 h行心臟監測，補充氧供，維持血氧飽和度，低血容量靜脈注射生理鹽水予以糾正。

1.4.2 觀察組 溶栓前行他汀類藥物治療，其中36例服用阿托伐他汀20 mg/d，每日1次，睡前口服；13例口服氟伐他汀20 mg/d，每日1次，晚餐時或睡前吞服；15例服用辛伐他汀20 mg/d，每日1次，睡前口服。

1.5 觀察指標

1.5.1 基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)濃度檢測 分別于溶栓前及溶栓后1 h、6 h、24 h、72 h抽取2 mL靜脈血，將樣本置入乙二胺四乙酸二鉀(EDTAP)抗凝管中，待離心15 min后行血漿分離，并放置于-80 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測MMP-9水平，試劑盒購自上海佳和生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.5.2 出血轉化與短期預后 采用改良Rankin量表(Modified Railkin Scale，mRS)[6]測量神經功能恢復狀況，0分：完全無癥狀；1分：有輕微癥狀，但未發現功能障礙，日常生活及工作能獨立完成；2分：輕度殘疾，并且所有活動無法完成，但能獨立照料自身日常事務；3分：中度殘疾，部分需要幫助，可獨立行走；4分：中重度殘疾，無法獨立行走，需他人照料日常生活；5分：重度殘疾，臥床，日常生活完全依賴他人；6分：死亡。預后良好：0～2分；預后不良：3～6分。評估溶栓后7 d、90 d mRS評分，判斷短期療效。參照ECASS-Ⅱ試驗標準[7]，評估癥狀性顱內出血，即溶栓后有顱內出血癥狀，且神經功能缺損評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)下降4分及以上，或導致死亡。

1.5.3 隨訪結果 采用門診及電話方案方式隨訪24個月，觀察病人累積生存率。前6個月每個月隨訪1次，以后每3個月進行1次隨訪，截至2017年11月。治療完成時間即為病人生存時間起點，末次隨訪時間或死亡時間為終點。

2 結 果

2.1 兩組MMP-9水平比較 兩組溶栓前MMP-9水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組靜脈rt-PA溶栓治療后6～24 h呈上升趨勢，均高于溶栓前(P<0.05)；溶栓后72 h明顯下降，但高于溶栓前(P<0.05)；觀察組靜脈rt-PA溶栓后6～72 h MMP-9水平低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

組別例數溶栓前溶栓后6 h溶栓后12 h溶栓后24 h溶栓后72 h觀察組6468.72±20.81121.96±29.45①⑤131.02±40.63①⑤157.48±28.96①②③⑤86.15±29.06①②③④⑤對照組6475.63±25.43135.42±35.57①191.25±40.05①②214.65±49.57①②③110.53±29.74①②③④t值-1.682-2.332-8.446-7.967-4.691P 0.095 0.021 0.000 0.000 0.000

與本組溶栓前比較，①P<0.05；與本組溶栓后6 h比較，②P<0.05；與本組溶栓后12 h比較，③P<0.05；與溶栓后24 h比較，④P<0.05；與對照組同時間比較，⑤P<0.05。

2.2 兩組短期預后分析 溶栓7 d后，觀察組預后良好率為46.88%，對照組預后良好率為43.75%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；溶栓90 d后，觀察組預后良好率為65.63%，對照組預后良好率為60.94%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組預后良好率高于溶栓7 d時，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。在此期間，觀察組出現癥狀性顱內出血2例(3.13%)，對照組出現癥狀性顱內出血4例(6.25%)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.175，P=0.676)。

表2 兩組短期預后分析 單位：例(%)

與同組溶栓7 d比較，①P<0.05。

2.3 兩組遠期隨訪結果分析 通過復查及電話隨訪24個月。于隨訪期內，觀察組失訪2例，死亡6例，生存率為90.63%；對照組失訪3例，死亡15例，生存率為76.56%，兩組生存率比較差異有統計學意義(χ2=4.614，P=0.032)。詳見圖1。

圖1 兩組累積生存率比較

3 討 論

研究表明，急性缺血性腦卒中病人在入院前、住院期間采用他汀類藥物治療可以提高生存率，且越早服用，獲益越大，推測他汀類藥物的使用與預后密切相關[8]。急性缺血性腦卒中早期管理2013年新指南中指出：缺血性腦卒中發病時已接受他汀類藥物治療，于急性期繼續維持他汀治療具有合理性，可見疾病發生后應盡早予以他汀治療[9]。

本研究結果發現，兩組病人MMP-9水平均于靜脈rt-PA溶栓治療后開始上升，于溶栓后24 h達到最高峰，而觀察組靜脈rt-PA溶栓后6～72 h MMP-9水平均低于對照組，提示首次急性缺血性腦卒中溶栓前應用他汀類藥物能有效抑制溶栓后MMP-9上升。發生急性缺血性腦卒中后，經一系列炎性級聯反應能誘導MMP-9表達激活、活化，6 h內MMP-9水平開始上升，24 h達高峰，這與梗死嚴重程度、梗死體積、梗死后出血轉化密切相關，持續升高往往預示病情惡化，甚至死亡。有報道稱在急性缺血性腦卒中病理生理變化過程中，機體炎性反應、血管內皮損傷、氧化應激、脂質代謝異常等因素都會誘導MMP-9表達上調，而使腦水腫、腦損傷加重，預后惡化風險增加[10]。體外研究發現，rt-PA能誘導中性粒細胞脫粒，促使基質金屬蛋白酶釋放，用藥后10～30 min可達高峰[11]。rt-PA經LPR等信號通道誘導MMP-9激活，進一步導致溶栓后MMP-9水平增高，這可能是兩組溶栓后血漿MMP-9升高的原因。既往研究證實，靜脈rt-PA溶栓病人于36 h內癥狀性顱內出血發生率達7%左右，與本研究結果(觀察組癥狀性顱內出血發生率為3.13%，對照組癥狀性顱內出血發生率為6.25%)類似[12]。一旦MMP-9水平上升，其介導所致的血腦屏障破壞容易影響溶栓預后。臨床及動物試驗證實，采用米諾環素等抗MMP-9藥物可誘導靜脈溶栓缺血大鼠模型梗死面積減少，促使靜脈溶栓出血并發癥發生率降低[13]。他汀類藥物作為羥甲基二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，抗氧化應激、抗炎、降脂、抗炎等效果明顯，經誘導一氧化氮水平上升，調節細胞間黏附分子表達，促使不同細胞MMP-9表達、活性下降，阻滯基質金屬蛋白酶釋放。有報道認為首次急性缺血性腦卒中溶栓前應用他汀類藥物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等)可降低靜脈溶栓后血中MMP-9水平，維護血腦屏障完整性，增強溶栓效果[14]。

此外，本研究發現，兩組短期內(于溶栓7 d、90 d)預后良好率比較差異無統計學意義，與陳霓紅等[15]認為他汀類藥物治療可改善靜脈溶栓急性缺血性腦卒中病人短期預后的結論不一致，可能是由于rt-PA為強效溶栓藥物，溶栓療效確切，導致他汀神經保護作用被掩蓋，梗死面積等影響預后其他客觀指標缺乏，再加上樣本量偏小，最終促使結果有偏差。而隨訪24個月發現，觀察組生存率明顯高于對照組，這可能與溶栓前他汀最后使用時間有關。有研究表明，他汀類藥物干預時間是影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預后的關鍵因素，能誘導缺血動物模型梗死面積縮小，保護血管內皮細胞功能；促使興奮性氨基酸神經毒性、自由基神經毒性下降，抑制炎癥因子釋放及血栓形成，促進神經再生及促血管生成，改善急性缺血性腦卒中病人長期預后[16]。

本研究雖證實首次急性缺血性腦卒中病人溶栓前應用他汀類藥物對改善長期預后具有重要作用，但也存在一些不足之處，樣本量較小，試驗結果可能存在一定偏差；未涉及預后其他客觀指標，如梗死區域灌注變化、梗死面積、溶栓后血管再通率等，故今后需擴大樣本量，深入挖掘更多證據，進一步驗證本次干預效果。