絕經(jīng)激素治療之孕激素與乳腺癌

樊 帆，李曉冬*

（河北省石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科，河北 石家莊 050000）

1 背 景

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來我國乳腺癌的發(fā)病率呈迅速上升的趨勢，國家癌癥中心發(fā)布的2017年最新中國腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢報(bào)告顯示：乳腺癌居中國女性腫瘤發(fā)病首位，嚴(yán)重危害婦女的身心健康。關(guān)注乳腺癌是關(guān)注女性健康必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

我國乳腺癌有兩個(gè)發(fā)病高峰期：45～55歲及70歲以上，現(xiàn)在有發(fā)病年輕化的趨勢。乳腺癌的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其好發(fā)因素包括：內(nèi)分泌因素（初潮早、絕經(jīng)晚、經(jīng)常口服避孕藥和肥胖；不育或晚育、不哺乳或少哺乳、多次流產(chǎn)等）；遺傳因素（有乳腺癌家族史）；環(huán)境污染（雌激素樣作用的環(huán)境污染物，職業(yè)有害因素、吸煙等）；精神心理因素（情緒、精神、心理壓力大，已成為現(xiàn)代乳腺癌發(fā)病的重要因素之一）。絕經(jīng)激素治療可有效緩解絕經(jīng)女性的更年期癥狀，乳腺是其作用的重要靶器官之一，激素可對(duì)乳腺產(chǎn)生作用，因此絕經(jīng)激素治療與乳腺癌的關(guān)系成為目前研究熱點(diǎn)。本文主要探討孕激素與乳腺癌的關(guān)系，為絕經(jīng)婦女的激素治療提供參考。

2 孕激素與乳腺癌的關(guān)系

2.1 孕激素使用時(shí)間與乳腺癌的關(guān)系

2019年發(fā)表于柳葉刀的META分析顯示[1]，假設(shè)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)適用于典型發(fā)達(dá)國家的平均體重婦女，其中從不使用MHT的婦女在50～69歲20年發(fā)生乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為每100名婦女中占6.3例，僅使用孕激素5年的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為每100名婦女中占6.8例，僅使用孕激素10年的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為每100名婦女中占7.4例，即使用激素治療者較未使用激素治療者乳腺癌增加。在WHI的研究[2]中，雌孕激素干預(yù)期間乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高，且隨著干預(yù)時(shí)間的延長風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高，干預(yù)后早期風(fēng)險(xiǎn)下降（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值仍高于1），但干預(yù)后隨訪晚期乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)仍較高。研究另外發(fā)現(xiàn)，體重會(huì)大大影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，是不容忽視的重要因素。隨訪11.3年后結(jié)果顯示：雌孕聯(lián)合治療增加了乳腺癌的發(fā)生率（HR=1.28，95% CI: 1.11～1.45）和全因死亡率（HR=1.96, 95% CI: 1.00～4.04）[2-3]。由此可見，隨著孕激素使用時(shí)間的延長，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加。但是，并非長時(shí)間使用孕激素才會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，短時(shí)間的使用也會(huì)使乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。在前瞻性隨訪中，108647名絕經(jīng)后婦女平均年齡65歲，55575人（51%）使用了MHT。在現(xiàn)有的使用者中，即使是使用第1～4年，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加也是明確的，使用雌孕激素聯(lián)合的絕經(jīng)后婦女（RR=1.60，95% CI：1.52～1.69）的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單雌激素的絕經(jīng)后婦女（RR=1.17，95% CI：1.10～1.26）。

2.2 孕激素種類與乳腺癌的關(guān)系

英國一項(xiàng)研究[4]選取1998年至2004年間年齡為50～75歲的婦女，將發(fā)現(xiàn)的6347例乳腺癌病例與31516例對(duì)照組相匹配。研究結(jié)果顯示：口服使用雌孕聯(lián)合激素的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)仍較高（RR=1.38；95% CI:1.27～1.49）,且風(fēng)險(xiǎn)隨使用時(shí)間的延長而增加。另外發(fā)現(xiàn)，在雌孕聯(lián)合激素的使用者中，乳腺癌的發(fā)病率有很大的差異，這取決于所使用的孕激素的類型。法國E3N-EPIC隊(duì)列研究由54548名絕經(jīng)后婦女組成，平均年齡52.8歲，平均隨訪時(shí)間5.8年，分為25128名組成的HRT組和29420名組成的對(duì)照組。HRT組的平均用藥時(shí)間為2.8年，任何使用HRT組患乳腺癌RR=1.2，95%CI：1.1～1.4，僅使用雌激素組患乳腺癌RR=1.1，95% CI：0.8～1.6，雌孕聯(lián)合組患乳腺癌RR=1.3，95% CI:1.1～1.5,其中人工合成孕激素RR=1.4，95% CI:1.2～1.7，微粒化孕激素RR=0.9，95% CI:0.7～1.2。結(jié)果顯而易見，雌孕聯(lián)合治療會(huì)增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，孕激素種類與乳腺癌有很大關(guān)系，人工合成孕激素會(huì)明顯增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，而微粒化孕激素并不增加風(fēng)險(xiǎn)。芬蘭用相同的雌激素配伍不同的孕激素來研究孕激素種類對(duì)乳腺癌的影響。結(jié)果顯示，天然孕激素不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，合成孕激素會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但并非所有合成孕激素結(jié)果相同，地炔孕酮導(dǎo)致的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比較低。綜上所述，孕激素種類不同，相應(yīng)乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)不一致。

2.3 孕激素與乳腺癌關(guān)系的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究顯示孕激素與乳腺癌的關(guān)系主要與孕激素受體膜組分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1）有關(guān)。 PGRMC1是發(fā)現(xiàn)的新型孕激素膜受體，是一種多功能蛋白，它與腫瘤增生、遷移密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)在一些乳腺癌中存在PGRMC1高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)：在PGRMC 1存在時(shí)，某些合成孕激素對(duì)乳腺細(xì)胞的增殖作用明顯增強(qiáng)。另外，與其他八種不同的孕激素（LNG、DSG、DNG、DRSP、NOM、CPA、DYD、P）相比，LNG對(duì)PGRMC1轉(zhuǎn)染的乳腺癌細(xì)胞具有最大的體外增殖作用。在蛋白質(zhì)組學(xué)項(xiàng)目中，觀察到PGRMC1磷酸化在雌激素受體陽性和陰性的乳腺癌中存在表達(dá)差異，表明PGRMC1磷酸化也可能在乳腺癌中起重要作用，研究PGRMC1的磷酸化也是研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

2.4 替勃龍、曼月樂與乳腺癌的關(guān)系

對(duì)于替勃龍使用是否增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)尚存一定爭議。替勃龍是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑,本身激素活性很弱,主要依賴于組織局部酶的活性和組織的特異性代謝機(jī)制,在不同組織發(fā)揮不同的效應(yīng)。Steven R. Cummings等將4538名女性隨機(jī)分配替勃龍組和安慰劑組，顯示替勃龍組的浸潤性乳腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度0.32（95% CI：0.13～0.80；P=0.02） ，替勃龍降低了絕經(jīng)后婦女的乳腺癌發(fā)生率。而在其它研究中，替勃龍的使用明顯增加乳腺癌的發(fā)生率。

曼月樂（左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)）是常見避孕方式，也常用于子宮腺肌癥、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜病變的治療等疾病，其是否會(huì)增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注。挪威癌癥研究中心研究結(jié)果顯示：目前使用LNG-IUS的乳腺癌患者RR為0.97（95% CI：0.80～1.19），既往使用者RR為0.79（95% CI：0.64～0.98）。因此認(rèn)為曼月樂使用者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。Sanna Heikkinen等認(rèn)為曼月樂的使用與乳腺癌有關(guān)。研究分13265例乳腺癌病例組，64353例對(duì)照組，結(jié)果顯示：應(yīng)用激素與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，絕經(jīng)前為1.37（95% CI：1.12～1.68），絕經(jīng)后婦女為1.11（95% CI：1.03～1.20）。與從未使用激素相比曼月樂組乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)OR為1.48（95% CI：1.10～1.99） 。對(duì)于已患乳腺癌的患者，新版子宮內(nèi)膜增生指南指出[20]：服用他莫昔芬乳腺癌患者使用曼月樂，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不增加。

3 展 望

絕經(jīng)激素治療是不可否認(rèn)的絕經(jīng)期婦女治療方案，不能因?yàn)槟骋环矫娴谋锥司腿P否認(rèn)，也不能盲目濫用。孕激素與乳腺癌的確切關(guān)系尚無定論，關(guān)于其利弊之爭從未停止，需要更多的臨床研究來探索論證，才能更好的為女性健康保駕護(hù)航。