生化過程對鐵死亡的影響及鐵死亡在腫瘤中的研究進展

寧 濤，殷小成*

（南華大學附屬第一醫院兒科，湖南 衡陽 421001）

白血病是人類造血干細胞的惡性克隆性疾病，是臨床常見的一種血液內科疾病，白血病患者容易出現多種臨床并發癥，如鼻腔出血、體內器官出血等，且該病在兩到三個月內侵蝕患者的身體，直至死亡。多數患者在治療過程中需要接受化療。通過對白血病的發病機制、危險分度、治療方案及其并發癥等研究不斷的深入，運用化療、造血干細胞移植、免疫治療、分子靶向等手段治療白血病已經取得顯著療效[1]，但對于進一步提高初治完全緩解率（CR）、克服緩解后復發的作用及改善化療藥物耐藥性尚有限[2]。研究發現誘導鐵死亡能夠降低化療藥物的耐藥性，其在腫瘤治療中有重要作用。

1 鐵死亡定義及特征

鐵死亡是一種鐵依賴性的，以細胞內活性氧堆積為特征的非細胞凋亡形式的細胞死亡[3]。鐵死亡與正常細胞凋亡有明顯差異[4]，從形態特征來看，正常細胞凋亡都伴隨細胞皺縮和骨架解題等，而鐵死亡卻沒有這種現象，鐵死亡可通過電子顯微鏡觀察，能夠明顯看到雖然線粒體有皺縮的特征而且膜的密度增加比較快[5]，而且細胞凋亡不會影響鐵死亡發生，影響鐵死亡發生的主要因素為抗氧化劑[6]，因此，鐵死亡的主要特征為脂質活性氧增多及細胞內亞鐵離子累積[7-9]。

2 生化過程對鐵死亡的影響

細胞不是一個獨立的個體，它們存在于一個大的內環境中，人體各個器官的正常運行都與細胞正常代謝有關，任何一個細胞病變都會對患者身體健康產生很大影響。從生化過程來看，生化過程對鐵死亡有明顯的調控作用[10]。

2.1 營養物質代謝對鐵死亡的調控

人體內的營養物質有很多，營養物質通過代謝才能被人體吸收，目前來看，營養物質代謝對鐵死亡有明顯的調控作用。特別是脂質代謝，大量的臨床發現部分脂質代謝速度加快能夠抑制細胞的生長環境，使細胞缺氧而死，這些脂類物質的代謝又稱為過氧化反應，反應程度由該物質的自身性質決定，對于脂質來說，一般受其不飽和度的影響[11]。從其作用機理來看，鐵死亡主要由某些脂質的代謝物傳遞相應的信號后完成整個過程，信號是誘導鐵死亡的關鍵因素。經過多年的研究，專家發現部分不飽和的脂肪酸作為原料，在酯化反應過程中，能夠向鐵死亡傳遞特殊信號[12]。

2.2 微量元素代謝對鐵死亡的調控

人體內的微量元素有很多，研究發現鐵元素對鐵死亡有顯著的誘導作用[13]。細胞的代謝要吸收一部分鐵元素，從其生化過程來看，鐵代謝主要有三個過程，一個是從外界攝入鐵元素，接下來人機體要將攝入的鐵元素適當加工后儲存下來，最后實現鐵元素的輸出，完成整個代謝過程。鐵元素代謝要借助特殊的載體完成，在這個過程中，轉運蛋白發揮了重要作用，鐵元素的轉運由專門的轉鐵蛋白完成，該蛋白能與游離在內環境的鐵離子結合，在運輸過程中，會接觸到細胞，細胞膜上的受體能夠識別鐵元素，將其吸取出來，從而被細胞所用，完成細胞的正常代謝[14]。正二價的鐵離子不穩定，在細胞內會發生氧化反應，生成三價鐵離子，穩定保存在細胞中[15]。在后續的研究過程中，相關專家轉移了研究思路，探究鐵死亡與鐵代謝的關系從鐵蛋白入手，分析鐵蛋白與其他細胞的相互作用探究鐵代謝與鐵死亡的關系。多年的研究發現鐵蛋白與自噬有一定聯系，從整個自噬過程來看，溶酶體發揮了重要作用，溶酶體與細胞內部物質融合會發生一定反應，從細胞代謝來看，主要為降解，再次過程中核受體會降部分鐵蛋白激活，輔助整個降低過程，完成細胞代謝，這個過程中被激活的蛋白因子為4蛋白，被激活的因子能和鐵蛋白發生一定反應，引導鐵蛋白自噬。在該過程中，能夠使鐵蛋白上的鐵元素完全脫離，增加了細胞內鐵的含量，細胞在此基礎上發生氧化反應能夠導致鐵死亡[16]。此外，鐵蛋白自噬對細胞表面受體的識別功能也有很大影響，從一定程度上干擾受體的識別功能，削弱細胞對鐵死亡的敏感性[17]。

2.3 其他代謝對鐵死亡的調控

細胞代謝對鐵死亡的影響不僅體現在營養物質代謝和微量元素代謝方面，其他代謝對鐵死亡也有明顯調控作用。線粒體代謝對鐵死亡也有明顯調控作用，線粒體主要維持細胞的正常呼吸功能，線粒體代謝過程中，甲羥戊酸途徑發揮了重要作用，該物質能夠減緩線粒體內各種物質的氧化速度，影響脂類物質的過氧化反應，從而有效抑制鐵死亡。要想進一步誘導鐵死亡，就要減少脂質類物質反應物，從根本上抑制該物質的正常反應，研究發現角鯊烯合酶能夠從一定程度上減少CoQ10生成，從鐵死亡的角度來看，該過程中的誘導劑對角鯊烯合酶有一定作用，通過一系列化學反應消耗CoQ10，有效誘導鐵死亡[18]。此外，NADPH對鐵死亡也有一定調控作用，該物質主要作用為影響脂質物質反應，能夠將其反應中的生成物消除[18]，在GPX4的作用下使多數氧化物被還原，其中最主要的為氧化型谷胱甘肽，最終將其轉化為GSH，誘導鐵死亡。

3 鐵死亡在腫瘤治療中的研究

3.1 鐵死亡在腫瘤治療中的應用價值

研究發現通過誘導鐵死亡能夠降低患者體內GSH含量，從GAH作用機理來看，該物質主要有抗氧化的作用，能夠抑制細胞衰老死亡，研究發現該物質容易與化療藥物產生作用，能夠提升患者體內腫瘤細胞的耐藥性，而在該過程中誘導鐵死亡能夠達到逆向作用，提升治療效果[19]。此外，鐵死亡還能增多患者體內ROS含量，該物質主要作用為加快患者體內脂質氧化速度，與鐵死亡成正相關關系，兩者相互作用下能夠提高蛋白質活性，加快患者體內營養物質物質運輸速度，還能有效促進ROS含量增加，多數產生耐藥性的腫瘤細胞失活[20]。最后，鐵死亡在腫瘤治療過程中，對患者體內蛋白質含量有很大影響，能夠增加轉運蛋白數量，提高微量元素的運輸速度，特別是鐵離子，對于耐藥性腫瘤細胞有致命打擊。

3.2 鐵死亡在腫瘤治療中的研究思路

近年來，越來越多研究表明鐵死亡與多種疾病的發生密切相關,包括大腦退行性病變、缺血再灌注損傷以及心力衰竭等[21-23]。此外，更有研究發現，鐵死亡與腫瘤細胞生長抑制密切相關[24]。因此,誘導腫瘤細胞鐵死亡可能成為一種新型腫瘤治療手段。在今后的研究過程中，要注重鐵死亡與腫瘤治療的聯系，充分利用代謝調控鐵死亡，從而間接治療腫瘤，達到良好的治療效果。

3.3 鐵死亡在白血病中的應用及可能前景

鐵死亡在腫瘤治療中的應用發揮了重要作用，給白血病的治療提供了理論基礎[25-27]。近年來，白血病治療方法比較單一，以移植骨髓為主，本研究通過對鐵死亡的研究了解鐵死亡機制及其與生化反應的關系，進一步加深對鐵死亡的理解。近年來，研究者不斷加大對鐵死亡的研究力度，力求在腫瘤治療中有新的突破，并將鐵死亡與白血病治療掛鉤，通過誘導鐵死亡治療白血病。目前，關于鐵死亡的研究不斷增加，但是研究結果都存在一定差異，還有很多不足之處。如鐵死亡機制研究并未完善，還有很多未知的過程需要探索。此外，誘導鐵死亡不是對所有的腫瘤細胞均有效，不同細胞之間的敏感性也不同，因此在鐵死亡與白血病治療的相關研究中，還要加大誘導鐵死亡藥物的研究，從根本上治療白血病[28]。

4 結束語

白血病是一種治療難度比較大的造血系統腫瘤性疾病，如果找不到合適的骨髓移植，患者會有生命危險，在治療過程中需要化療，為了進一步降低白血病細胞的耐藥性，在治療過程中要引導鐵死亡，進一步提升治療效果。在今后的白血病研究中，可加強對鐵死亡的重視力度，注重兩者之間的聯系及影響，為尋找白血病新的治療手段提供理論思路。