妊娠滋養細胞疾病誤診為異位妊娠三例臨床分析及文獻復習

劉 莉，李英惠

妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)多發于育齡期女性，包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌，其中侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌屬妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trphoblastic neoplasia, GTN)。因GTN生物學行為和治療特殊性，是目前國際婦產科聯盟和國際婦科癌癥學會認可的唯一不經組織病理學證據就可診斷的一種婦科惡性腫瘤，化療總體治愈率90%以上[1]。對一些不典型病例，尤其是子宮無原發病灶，病灶位于子宮外如輸卵管或宮角處，臨床易漏誤診[2]。本文探討3例誤診為異位妊娠的GTN的臨床特征及誤診原因。

1 病例資料

【例1】 女，33歲。因陰道淋漓出血3個月、突發暈厥1次以異位妊娠破裂入院。既往體健，孕3產1，3個月前足月順產；產后出現不規則陰道出血3個月，未重視；在家日常活動時暈厥，無外傷，急診我院。查體：體溫36.5℃，脈搏110/min，血壓80/50 mmHg。心率快，未聞及異常雜音，雙肺呼吸音稍粗；腹部膨隆，有壓痛和反跳痛，移動性濁音陽性。婦科檢查示：外陰未見異常，陰道見少量血跡，宮頸舉痛，子宮中位，壓痛明顯，腹肌緊張，附件區觸診不滿意。婦科床旁彩超示：右側附件區不均質包塊范圍4.2 cm×5.4 cm，盆腹腔大量積液。急查血人絨毛膜促性腺激素(HCG)和尿妊娠試驗，尿妊娠試驗陽性，血HCG未回報，考慮異位妊娠破裂。急診行剖腹探查:盆腹腔大量積血(3000 ml)，子宮、左側附件及右側卵巢未發現異常，子宮右側輸卵管間質部增粗約4 cm×3 cm、組織糟脆，表面1 cm破口，考慮右側輸卵管間質部妊娠，行右側輸卵管及部分右宮角切除術。術后病理檢查示高度增生的滋養層細胞，未見明確絨毛組織，考慮絨毛膜癌。術前血HCG回報示61 743 U/L，頭顱CT未見異常，雙肺CT檢查有多個微小轉移灶。診斷：右側輸卵管絨毛膜癌。轉診北京某三甲醫院復查血HCG 62 012 U/L,病理會診示：(右側輸卵管)見大量增生活躍的滋養層細胞，未見絨毛組織；免疫組織化學染色(免疫組化)示：HCG陽性，人胎盤催乳素陰性，Ki-67陽性率60%～70%，P63灶狀弱陽性，P53陽性率30%。診斷為右側輸卵管絨毛膜癌Ⅲ期。交代病情后立即予氟尿嘧啶+放線菌素D+長春新堿+依托泊苷聯合化療,2個療程后血HCG在正常范圍，肺部病灶消失，鞏固治療3個療程后定期每月復查血HCG，3個月正常后改半年復查1次，共隨訪5年血HCG均正常。

【例2】 女，42歲。因陰道淋漓出血1周、下腹痛2 h就診。既往史：孕3產1，人工流產1次，10年前行剖宮產1次，平素月經尚規律，10個月前藥物流產1次，自訴流產不全，行刮宮后未送病理，術后未查血HCG。末次月經40 d前。患者因月經不規律近3個月，40 d未來月經，自測尿妊娠試驗陽性，就診當地多家醫院，行子宮附件彩超未見異常，查血HCG一直偏高；1周前陰道出血，外院查血HCG 9603 U/L并持續升高；2 h前出現腹痛急診入院。查體：體溫36.5℃，脈搏112/min，血壓98/57 mmHg。心率快，律齊，雙肺未聞及干濕性啰音。婦科檢查示：外陰未見異常，陰道可見血跡，量少，宮頸光滑，宮頸舉痛明顯，子宮前位，增大如孕40 d，壓痛明確，左附件區壓痛明顯，右附件區未及明顯異常。急診彩超示：子宮前位，子宮內膜厚度0.6 cm，左附件區見3.4 cm×2.9 cm外凸不均質低回聲，形態欠規則，界限欠清，周邊見少許血流信號。超聲診斷：左側輸卵管異位妊娠？復查血HCG為108 546.10 U/L。初步診斷為腹痛待查：異位妊娠破裂？行急診剖腹探查術，術中見：盆腔游離積血及血塊約2000 ml，左側輸卵管間質部明顯增粗的紫藍色病灶(4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm)，周圍血塊包繞，傘端可見活動性出血。術中診斷：左側輸卵管妊娠(流產型)。行左側輸卵管切除術，并將切除病灶組織送檢。術后常規病理檢查回報示：送檢出血壞死組織(左側輸卵管間質部)內見大量增生活躍的滋養層細胞，絨毛水腫，可見中央池形成，考慮葡萄胎；免疫組化示：HCG、HCG-β陽性，P53散在陽性，P57陰性，Ki-67陽性率50%，考慮為左側輸卵管葡萄胎。術后檢測血HCG 3周仍不降，陰道淋漓出血持續20余天，考慮患者左側輸卵管侵蝕性葡萄胎，交代病情后建議化療，患者無法接受遂繼續觀察，1周后復查血HCG 11 230 U/L。轉診北京某三甲醫院，查血HCG 110 540 U/L，胸部、頭顱CT均未見異常，病理科會診我院病理切片示：左側輸卵管滋養細胞高度增生；免疫組化結果：HCG、HCG-β陽性，P53散在陽性，P57陰性，Ki-67陽性率50%，考慮左側輸卵管侵蝕性葡萄胎。回我院治療，診斷為左側輸卵管侵蝕性葡萄胎(Ⅱ期)，行氟脲苷+長春新堿+放線菌素D聯合化療3個療程，血HCG明顯下降但下降程度不滿意，后行全子宮雙卵管切除術，術后血HCG降至正常，鞏固化療3個療程并定期每月復查血HCG，隨訪至今HCG在正常范圍。

【例3】 女，43歲。因左側輸卵管切除術后惡心嘔吐、盆腔積血、血壓升高3 h就診。1個月前患者因下腹痛、自測尿妊娠試驗陽性，考慮早孕，就診當地醫院。既往史：孕2產1，7年前行剖宮產術，平素月經規律，6/(28～35)d,量中，無痛經，末次月經1個月前。當地醫院行彩超示子宮雙附件未見異常，未查血HCG，回家觀察；5 d后在家突然暈倒，入當地醫院后考慮異位妊娠破裂、失血性休克急診行開腹手術，術中見左側輸卵管增粗、表面有一破口長約1 cm，行左側輸卵管切除術。術前HCG：93 648 mU/L,術后HCG：67 259 mU/L，術后病理檢查回報示：左側輸卵管妊娠，見絨毛組織。術后未規律復查血HCG，術后30 d出現惡心、嘔吐癥狀，再次就診當地醫院行胃鏡檢查考慮慢性胃炎，自行口服藥物治療(具體不詳)，效果欠佳。術后1個月出現血壓升高，血壓最高169/89 mmHg，伴雙下肢水腫，查尿常規正常，盆腔彩超示：盆腔偏左可探及13.5 cm×7.7 cm混合回聲，血流信號異常豐富，與子宮關系密切，建議轉上級醫院，遂就診我院。查體：一般情況可，心肺未聞及雜音。婦科查體：外陰發育正常，陰道暢，可見少量分泌物，無異味；宮頸表面光滑，舉痛不明顯，子宮前位，增大如孕10周，質稍軟，活動良好，壓痛，左附件區輕壓痛，右附件區未及明顯異常。查血HCG 633 315 U/L。盆腔MRI檢查示：子宮體積增大，偏左側肌層內可見混雜異常信號，范圍約147.0 mm×91.9 mm×88.9 mm，提示滋養細胞腫瘤可能。取當地醫院術后標本病理科會診示：(左側輸卵管)完全性葡萄胎可能，滋養細胞增生活躍，部分滋養細胞高度增生，建議行免疫組化。考慮滋養細胞腫瘤，查頭顱、胸部CT未見異常，建議住院化療，但患者轉診北京某三甲醫院，取當地醫院術后標本病理科會診：左側輸卵管滋養細胞高度增生；免疫組化示：HCG、HCG-β陽性，P53散在陽性，P57陰性，Ki-67陽性率50%。再次復查HCG：810 460 U/L，復查胸部CT未見明顯病灶，診斷左側輸卵管侵蝕性葡萄胎(Ⅱ期)，給予氟尿嘧啶+放線菌素D+長春新堿+依托泊苷聯合化療3個療程，血HCG降至正常范圍，盆腔包塊縮小后行腹腔鏡下全子宮雙卵管切除術，術后鞏固化療3個療程，后隨訪5年血HCG一直正常。

2 討論

2.1 臨床特點 GTD較少見，大部分發生在前次妊娠后[3]，60%繼發于葡萄胎，30%繼發于流產，10%繼發于足月妊娠或異位妊娠；侵蝕性葡萄胎全部繼發于葡萄胎妊娠，絨毛膜癌可繼發于葡萄胎妊娠，也可繼發于非葡萄胎妊娠[4]。輸卵管絨毛膜癌、輸卵管侵蝕性葡萄胎更為罕見，因其超聲表現無明顯的特異性，多數表現為附件區包塊邊界不清，血流信號異常豐富紊亂，較易誤診異位妊娠[5]。絨毛膜癌形態特點即無絨毛，缺乏間質，具有高度侵襲性，及時確診后化療效果顯著，是為數不多可治愈的惡性腫瘤[6]。侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌均可采用以化療為主、手術和放療為輔的綜合治療方法。制定治療方案前，正確的臨床分期并根據預后評分進行分層治療十分重要[7]。GTN診斷明確者盡快行化療對于改善預后非常重要[8]。因GTN的高度侵蝕性特性，只要有證據表明為GTN都要行X線胸片及頭顱CT檢查以除外轉移，這與治療方案的選擇密切相關。絨毛膜癌相對于侵蝕性葡萄胎惡性程度高，發生轉移早，預后差，僅4%的侵蝕性葡萄胎并發遠處轉移患者預后較好，在化療藥物問世前絨毛膜癌病死率為90%以上，隨著診斷技術及化療的發展，生存率得到極大提高[9]。

2.2 診斷及鑒別診斷 血清HCG是GTN的特異性和敏感性標志物，也是該病診斷與治療期間病情評估的主要參考指標[4]。典型GTN多依據患者病史、血清HCG和影像學檢查及病理檢查結果綜合診斷，但是一些特殊部位發病患者即不典型異位妊娠(如輸卵管妊娠、宮角妊娠、宮頸妊娠、子宮瘢痕妊娠、肌壁間妊娠等)，病理檢查是其診斷金標準[4]。育齡期女性，若出現停經、陰道出血、腹痛、盆腔包塊等癥狀，除考慮異位妊娠外，還需密切監測HCG變化，觀察血HCG是否持續升高或下降不滿意以排除GTD。因GTN發病部位和(或)轉移灶的不同可產生不同的癥狀和體征，可表現為異常陰道出血或腹部、肺或腦等轉移部位出血所致的癥狀，如腹腔內出血、咯血、顱內壓升高、突發抽搐、暈厥等。部分絨毛膜癌可出現遠處轉移，若出現痰中帶血或咯血，應警惕肺轉移；發生腦轉移后可表現為頭痛、嘔吐、抽搐、偏癱甚至昏迷等[5]。

侵蝕性葡萄胎診斷標準[10]：①升高的血HCG水平呈平臺(±10%)達4次(第1、7、14、21天)，持續3周或更長；②血HCG水平連續上升(>10%)達3次(第1、7、14天)持續2周或更長；③血HCG水平持續異常達6個月或更長；④病理組織學診斷為侵蝕性葡萄胎。絨毛膜癌診斷標準[10]：①流產、足月產、異位妊娠終止后4周以上，血HCG持續高水平，或曾一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或再次妊娠。②病理組織學診斷為絨毛膜癌。絨毛膜癌病灶基本無固定形態，超聲可表現為病灶內不規則的點狀、條索狀、團狀或蜂窩狀回聲，無明顯邊界，病灶處血流信號極為豐富，多呈網狀或湖泊狀[11]。GTD國際婦產科聯盟2000解剖分期標準：I期，病變局限于子宮體；Ⅱ期，病變超出子宮但局限于生殖系統(宮旁、附件及陰道)；Ⅲ期，病變轉移到肺或不伴有生殖道轉移；Ⅳ期，病變轉移至腦、肝、腸、腎等其他器官。本文3例均經術后病理明確診斷。

本文3例發病部位同常見的異位妊娠無區別，其中異位妊娠破裂出血與GTD轉移灶破裂出血鑒別較困難，正常情況下血HCG>2000 U/L、超聲未見宮內妊娠囊診斷異位妊娠基本成立，腹腔鏡檢查是診斷“金標準”，但異位妊娠血HCG>10 000 U/L較少見,血HCG>50 000 U/L的可能性<0.1%[12]。異位妊娠和GTD多數是急診手術后通過術后病理檢查來明確診斷的。宮角妊娠多數為炎癥導致受精卵著床在宮角部，刮宮不能取到病理組織，超聲檢查不能明確診斷，可通過宮腹聯合取到病理組織后明確診斷[13]。子宮瘢痕妊娠多數受精卵著床在瘢痕處，彩超顯示瘢痕處肌層缺陷，囊實混合包塊血流豐富，與肌層分界不清，持續陰道出血，伴血HCG升高，特殊情況可通過腹腔鏡病理檢查確診[14]。子宮肌壁間妊娠是由于受精卵被肌層包繞，與宮腔及輸卵管不通所致，早期癥狀陰道出血不明確，超聲下表現同GTD無區別，誤診率極高，明確診斷需手術病理檢查[4]。

2.3 誤診原因分析 GTD是一種較少見疾病，發病率低，而輸卵管侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌更為罕見，且臨床表現與臨床常見的輸卵管妊娠極相似，臨床難以鑒別，且患者病情多較危急，多數需緊急手術控制病情發展，盡早通過手術獲得組織病理學證據明確診斷，術后嚴密監測血HCG變化，可防止誤診誤治。本文3例中，1例為輸卵管絨毛膜癌，2例為輸卵管侵蝕性葡萄胎，誤診的主要原因是發生部位特殊，且較罕見，疾病初期臨床表現與異位妊娠極相似,即以停經、腹痛和陰道出血為主，首診醫生對GTD專業知識掌握不夠，接觸此類患者較少；患者病情急，多數醫院化驗室查尿妊娠試驗結果回報較快且多呈陽性，接診醫生考慮與妊娠有關，加之有腹痛癥狀并結合超聲檢查結果即草率診斷為異位妊娠；未及時行病理檢查；患者隨診依從性不佳，未定期復查血HCG。

2.4 防范誤診對策 因GTD的特殊性，遇到此類疾病患者時應該綜合考慮，盡早做出正確診斷，一旦確診應及早化療，盡量避免不必要的手術和腫瘤轉移，影響預后[15-16]。首診醫生接診疑似輸卵管妊娠患者時不可因該病的罕見性而忽略該病的診斷。對于GTD更應強調診斷與鑒別診斷的重要性，防止誤診誤治。任何與妊娠相關的疾病均應嚴密監測血HCG水平，HCG不僅可用于疾病的診斷及治療過程的監測，而且還可用于隨訪和預示復發[17]。由于GTD發生的位置較為特殊，凡是育齡期女性一旦出現停經、腹痛、陰道出血等情況，一定要首先檢查HCG排除妊娠相關疾病[18]，若無法鑒別應及時行手術探查，術中仔細辨別可疑病灶，高度懷疑者應及時行病理檢查。