1例慢阻肺合并重癥肺炎老年患者的藥學監護

陳艷梅，康國嬌，周 葵，唐曉冰，龔衛靜*

（1.普洱市中醫醫院藥劑科，云南 普洱 650500；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥學部，湖北 武漢 430022）

肺炎是導致慢阻肺入院的主要因素，慢阻肺患者由于氣道受損，防御功能下降，慢性炎癥長期存在，更易受到病原菌的侵襲而合并肺部感染，國外研究發現，CAP-COPD患者較單純CAP患者、及單純的COPD患者病情重，有更高的死亡率及更長的住院天數[1]。

重癥肺炎具有危重特征，可能會引發多器官障礙綜合征，致使凝血功能障礙，加重心肺腎等器官病變，從而形成惡性循環，且治療期間藥物之間的相互作用較多，病程較長，極易引發藥品不良反應[2]。臨床藥師通過下臨床，與臨床醫生共同制定治療方案，加強藥學監護，可以更好的為患者服務。本文通過對1例慢阻肺合并重癥肺炎老年患者的治療進行分析和討論，探討臨床藥師如何利用藥學專業知識提高治療方案的安全性和有效性。

1 病例資料

患者男，70歲，于2019年10月5日受涼后出現活動后氣喘，咳嗽咳痰，痰灰色，無胸痛，未發熱，未行治療，10月10日患者出現活動后氣喘明顯，咳灰色痰，于外院住院治療，體溫39.8℃，診斷為：慢性阻塞性肺病伴有急性下呼吸道感染；I型呼吸衰竭，予以抗菌藥物（頭孢哌酮他唑巴坦，美羅培南，莫西沙星）抗感染治療，治療3天后體溫下降，最高不超過38.5℃，但咳嗽咳痰咯血癥狀未見明顯改善。10月17日，患者咳嗽較前加重，咯鮮紅色血，于10月18日就診于我院急診科，10月22日以“肺部感染，咯血原因待查”收入呼吸科重癥監護病房。

入院前輔助檢查：2019年10月18日急診肺縱膈三維CT平掃報告：1.雙側慢性支氣管炎，肺氣腫，雙肺散在肺大皰；2.雙側胸腔少量積液，右側者部分包裹；3.雙肺多發網格狀影、片狀密實影，以右肺下葉為著，考慮為間質性病變合并感染可能大，右中葉內側段、左肺舌段及雙肺下葉部分膨脹不全，建議治療后復查。查血：WBC：10.58G/L，NE%：82.5%；BNP：108.6 pg/ml；肝腎電：總蛋白60.8 g/L，肌酐：132.6mol/L；CRP：75.59 mg/L；痰涂片未找到抗酸桿菌，未找到真菌。

既往史：吸煙30年，戒煙1年；飲酒30年，戒酒3月。既往慢性阻塞性肺疾病史5年、前列腺增生病史。

入院初步診斷：重癥肺炎、咯血原因待查、慢性阻塞性肺疾病、I型呼吸衰竭、心功能不全、胸腔積液；入院查體：T38.5℃，P70次/分，BP140/85 mmHg，SO2 90%（經鼻高流量，神志清楚，吸氧氧流50L/min，氧濃度50%），R26次/分。雙肺呼吸音低，可聞及散在濕啰音，雙下肢不對稱水腫，其余無特殊。

入院后檢查：血常規：W B C：1 0.1 4 G/L，NE%：78.1%，其余無異常；CRP：80.59 mg/L；PCT：0.9μg/L；肝腎：總蛋白：56.1 g/L、前白蛋白：0.167 g/L、肌酐：130.5μmol/L其余無異常；BNP：111.1 pg/ml；血氣分析（吸氧2L/min）：pH：7.42，pCO2：28.2 mmHg，pO2：76 mmHg，SO2：96.5%，cCa2+：1.04 mmol/L、cK+：3.55 mmol/L。

10.31日肺縱膈三維CT平掃，與急診報告對比：1.雙側慢性支氣管炎，肺氣腫，雙肺散在肺大皰；2.雙側胸腔少量積液，右側者部分包裹，較前減少；3.雙肺多發網格狀影、片狀密實影，以右肺為著，考慮為感染合并間質性病變可能大，右中下葉及左肺部分膨脹不全，對比前片，病變范圍減少，建議治療后復查。

2 主要治療經過和藥學監護

2.1 主要治療經過

患者入院后，10月22日予美羅培南（1g ivgtt q8h）+利奈唑胺（600mg ivgtt q12h）抗感染治療。10月24日將美羅培南調整為（1g ivgtt q12h）；加沙美特羅替卡松吸入劑（500 ug 霧吸 bid）、噻托溴銨粉吸入劑（18ug 霧吸qd）平喘；加二乙酰氨乙酸乙二胺（0.6g ivgtt qd）、云南白藥膠囊（0.25g po qid）止血。10月25、26日痰培養檢出中等量的白色念珠菌，10月26日加氟康唑膠囊（首日0.4 g、維持0.2g po qd）抗真菌治療。11月1日，患者病情好轉，將抗菌藥物降級到頭孢他啶他唑巴坦鈉（2.4g ivgtt q12h）+左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.3g ivgtt qd）；并加復方異丙托溴銨溶液（2.5ml 霧吸 bid ）+布地奈德混懸液（2mg 霧吸 bid）聯合霧化治療。11月4日，患者出現小便困難的現象，暫停使用復方異丙托溴銨溶液、塞托溴銨吸入劑，加用坦索羅辛緩釋膠囊（0.2mg po qd）對癥處理。11月9日將抗感染方案調整為：替加環素（50mg ivgtt q12h）+依替米星（200mg ivgtt qd）。11月19日患者病情平穩，要求出院，出院帶藥將沙美特羅氟替卡松吸入劑換成茚達特羅格隆溴銨吸入粉霧劑用膠囊（110/50ug）（1吸 霧吸 qd），院外繼續恢復治療。

2.2 藥學監護

2.2.1 抗菌藥物的選擇

該患者為老年男性，入院時體溫38.5℃，活動后氣喘嚴重，呼吸衰竭，伴咳嗽咳痰，咯鮮紅色血，T38.5℃，P70次/分，BP140/85 mmHg，SO2 90%，R26次/分。雙肺呼吸音低，可聞及散在濕啰音，雙下肢不對稱水腫，向家屬交代病情并告病危。治療上初始抗感染方案為：美羅培南（1.0g ivgtt q8h）+利奈唑胺（600mg ivgtt q12h）。患者入我院前曾用過頭孢哌酮他唑巴坦，美羅培南，莫西沙星等抗菌藥物，無明顯好轉，考慮耐藥菌感染可能，根據《多重耐藥菌醫院感染預防與控制中國專家共識》[3]，初始聯合抗菌藥物的治療方案是合理的。但是美羅培南的用法用量不合理，美羅培南主要經腎臟排泄，腎功能減退患者，應根據肌酐清除率大小調整用藥劑量。根據患者的血肌酐值計算出Ccr約為45.8 mL/min，美羅培南說明書提示：美羅培南肌酐清除率為26～50 ml/min時，推薦1個常規劑量，每12小時給藥一次，10月24日臨床藥師建議將美羅培南劑量調整為（1.0g ivgtt q12h），醫生采納建議。

11月1日，患者咳黃痰，痰帶血絲，胸悶咳嗽咯血癥狀較入院時明顯好轉，無發熱，右肺可聞及少許濕羅音，雙下肢水腫明顯好轉。各炎癥指標明顯下降，臨床醫生考慮將抗菌藥物降級為：頭孢他啶他唑巴坦鈉（2.4g ivgtt q12h）+左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.6g ivgtt qd），根據[4]《2016年中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》該方案是合理的，但是用法用量不合理。頭孢他啶他唑巴坦鈉和左氧氟沙星氯化鈉注射液主要經腎臟排泄，腎功能減退患者，應根據肌酐清除率大小調整用藥劑量，左氧氟沙星氯化鈉注射液說明書提示：肌酐清除率20～49 ml/min時：首劑0.4 g，以后每24小時0.2 g。頭孢他啶他唑巴坦鈉說明書提示：肌酐清除率為30～50 ml/min時：劑量為1.2 g，q12h。

該患者肌酐清除率約為45.8 mL/min，臨床藥師查看后建議將左氧氟沙星氯化鈉注射液劑量調整為（0.3g ivgtt qd）。將頭孢他啶他唑巴坦鈉的劑量調整為（1.2g ivgtt q12h）。但是臨床醫生認為頭孢他啶他唑巴坦雖然主要經腎臟排泄，但無腎毒性，且該藥副作用比較小，考慮到患者目前癥狀雖然好轉，但咳嗽咳痰咯血的癥狀還較嚴重，不同意調整劑量，而左氧氟沙星氯化鈉注射液副作用較多，同意將劑量調整為（0.3g ivgtt qd）。

11月7、8 、9日痰培養和藥敏結果均顯示：肺炎克雷伯桿菌（大量、CRE、ESBL+），且只對替加環素和多黏菌素、氯霉素、四環素敏感，其余均耐藥；根據患者的肝、腎功能情況，結合患者的痰培養和藥敏結果，臨床醫生考慮將抗感染方案調整為單用替加環素（50mg ivgtt q12h），臨床藥師查看后，建議加用硫酸依替米星聯合抗感染治療，醫生采納建議。

2017《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫院感染控制：中國專家共識》指出廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（XDR-GNB），單藥治療的療效往往并不滿意，多需要聯合用藥，治療XDR-GNB 肺炎克雷伯感染常用抗感染方案為：以替加環素為基礎的聯合：替加環素+ 氨基糖苷類、替加環素+ 多黏菌素等。所以臨床藥師建議加上硫酸依替米星注射液，以提高療效，減少替加環素的耐藥性。硫酸依替米星注射液說明書提示：依替米星主要經腎臟排泄，腎功能受損的患者，不宜使用本品。如必要時應調整使用劑量，并應監測血清中依替米星的濃度，調整劑量可采用改變給藥次數的方案：兩次給藥的間隔時間（小時）大致等于血清肌酐水平（mg/l00ml）乘以8，根據說明書，11月9日臨床藥師建議將該患者依替米星的劑量調整為（150mg ivgtt q12h），臨床醫生考慮到依替米星為濃度依賴型抗生素，未采納意見，經過溝通，最終將患者依替米星的劑量調整為（200mg ivgtt qd），但要密切監測腎功能。

2.2.2 不良反應監護

該患者既往有前列腺增生病史，入院時小便正常，11月1日患者痰比較多，加用布地奈德混懸液2 mg+復方異丙托溴銨2.5 ml聯合霧化治療。治療3天后，患者開始出現排尿困難、尿潴留癥狀。

臨床藥師查看后，建議暫停使用復方異丙托溴銨和噻托溴銨粉吸入劑。復方異丙托溴銨是由沙丁胺醇和異丙托溴銨制成的復方制劑。此藥中的異丙托溴銨屬于短效M受體阻斷劑，對大、中氣道具有較強的作用，可舒張氣道平滑肌，減少氣道內黏液分泌，且藥效的持續時間較長，但有狹角性青光眼傾向、前列腺增生或膀胱癌頸部梗阻的患者應慎用。噻托溴銨為長效M膽堿受體阻滯劑，也可引起口干、青光眼和尿潴留的副作用。異丙托溴銨和噻托溴銨聯用，可引起松弛膀胱逼尿肌、收縮膀胱括約肌，導致排尿困難、尿潴留的副作用[5]。

根據說明書，這兩種藥的劑量合理，患者具有前列腺增生病史，考慮為膽堿受體阻滯劑引起的泌尿系統的不良反應，經過溝通，臨床醫生采納建議，暫停使用復方異丙托溴銨和噻托溴銨粉吸入劑，并給予坦索羅辛緩釋膠囊（0.2mg po qd ）對癥治療，治療2天癥狀緩解。

2.2.3 吸入制劑的選擇

該患者既往有COPD病史5年，一直在使用沙美特羅氟替卡松吸入劑（500ug 霧吸 bid）+噻托溴銨粉吸入劑（18ug霧吸 qd）聯合抗炎、擴張支氣管。臨床藥師建議患者的出院帶藥將沙美特羅氟替卡松吸入劑改成茚達特羅格隆溴銨粉霧劑用膠囊（110μg：50μg*30S）（1吸 qd）。

2019年GOLD指出：當血嗜酸性粒細胞計數（EOS）＜100/μl時，含有吸入性糖皮質激素（ICS）的方案對COPD急性加重風險沒有明顯的緩解作用；當血EOS計數≥100/μl時，與單用福莫特羅相比，布地奈德＋福莫特羅顯著降低急性加重風險，患者入院后，10.23日EOS為480/μl，11.16日EOS為30/μl，已經＜100/μl，含ICS的方案對COPD急性加重風險沒有明顯的緩解作用了。Magnussen H[6]等的研究也表明，在接受噻托溴銨、沙美特羅和糖皮質激素聯合治療的嚴重但穩定的慢性阻塞性肺病患者中，就中度或重度惡化的風險而言，逐步停用糖皮質激素不劣于繼續激素治療。且2019年GOLD指出吸入激素會加重肺炎。該患者本次就是因為重癥肺炎入院，病情較重，且出院時EOS為30/μl，再使用ICS獲益不大，為了避免進一步加重肺炎，臨床藥師建議患者的出院帶藥將沙美特羅氟替卡松吸入劑改成茚達特羅格隆溴銨粉霧劑用膠囊 （110μg：50μg*30S）（1吸 qd）。醫生采納意見。

3 討 論

臨床藥師對該重癥肺炎患者的藥學監護以患者的抗菌藥物、吸入制劑的選擇以及不良反應監護、藥物相互作用等方面為切入點展開。根據患者的具體病情，制定個體化的藥學監護計劃：在患者的藥物治療和藥學監護全過程中，根據微生物病原學結果和藥敏結果，協同醫生選擇出最佳的抗菌藥物；住院期間密切監護患者不良反應，發現并及時予以處理；密切觀察患者用藥期間可能產生的藥物相互作用。最終該患者好轉出院，藥學監護的實踐取得了很好的成效。