卵泡輸出率在PCOS患者輔助生殖技術中的研究進展

師 琪，王 敏

（1.山東第一醫科大學研究生處，山東 聊城 252322；2聊城市人民醫院生殖遺傳科，山東 聊城 252000）

近年來多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）發病率逐漸提高，約5%-20%，是育齡期婦女最常見的內分泌及代謝紊亂性疾病之一[1]。稀發排卵、不排卵是PCOS育齡患者尋求治療的原因之一。做為一種終身疾病，需結合患者不同年齡和生活階段以及患者的需求采取不同的處理措施[2-3]。一般在減輕體重、改善內分泌狀態后部分患者會取得理想的妊娠結局，但仍有部分患者需借助輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology,ART）來尋求幫助。

PCOS患者在促排卵過程中會面臨卵巢不同步發育、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等一系列的問題，這就要求我們在促排卵過程中嚴格觀察卵巢對促排卵藥物的反應性、把控促排卵藥物劑量等。臨床上預測卵巢反應性指標有許多，如抗苗勒氏管激素（AMH）、基礎竇卵泡數（AFC）、年齡等，但都具有一定的局限性；FORT作為近幾年提出的最新指標具有重要價值及臨床意義，現通過查閱文獻對FORT在ART中應用做如下綜述。

1 FORT的提出及相關研究

FORT作為近幾年最新提出的預測指標，深受國內外廣大生殖專家的關注。在2011年FORT由Genro等首次提出，指HCG注射日16～22 mm卵泡數目(PFC)與達到降調節標準3～8 mm卵泡數目的比值。對于月經周期基本規律患者，FORT可以很好的預測卵巢反應性，即隨著FORT的升高其獲卵率、可利用胚胎率、優質胚胎率以及臨床妊娠率逐漸提高。同時將影響妊娠的相關指標如年齡、AFC、PFC等與FORT進行回歸分析發現，FORT可以獨立于年齡、AFC等預測妊娠結局。

Rehman等同樣對接受卵細胞漿內單精子注射（ICSI）助孕的不孕夫婦分析發現：隨著FORT的升高，血漿中雌激素濃度、優質胚胎數、卵裂數、受精數、移植胚胎數及臨床妊娠率逐漸提高,從而分析得出FORT是預測卵巢反應性及妊娠結局的一個定性指標；隨后又將影響妊娠結局的相關指標進行分析研究發現體重指數（BMI）與優質胚胎存在負相關關系（r=-0.131），雌二醇、白介素濃度及FORT與優質胚胎存在正相關且具有統計學意義（P＜0.05）,因此推斷低水平BMI合并高水平雌二醇、白介素濃度及FORT的患者具有良好的優質胚胎率。2017年Hassan等發現在不明原因不孕夫婦中同樣也是高水平FORT具有更多的優質卵泡數、優質胚胎及更高的臨床妊娠率。

2012年在國內梅巳等首先針對FORT進行了回顧性研究分析發現：與低水平FORT患者相比較，高水平FORT患者具有較多的可移植胚胎數和較高的胚胎種植率以及較好的臨床妊娠率（P＜0.05），同時高低FORT在年齡、體重方面無統計學差異（P＞0.05），因此得出FORT是獨立于年齡、BMI的較為穩定的卵巢預測性指標。

隨后又有研究學者提出FORT是否可以應用于子宮內膜異位癥患者來預測卵巢反應性及妊娠結局。2015張群芳等通過對239例接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET)的子宮內膜異位癥不孕患者進行研究：將FORT分為高低兩組，發現PFC、獲卵數、優胚率、OHSS發生率在高FORT組顯著高于低RORT組（P＜0.05）；而種植率、臨床妊娠率、流產率、異位妊娠率在高FORT組顯著高于低FORT組（P＞0.05）。因此推測對于子宮內膜異位癥不孕患者，FORT是一個很好的預測卵巢反應性及妊娠結局的指標，同時可以根據FORT值調整Gn用量從而避免OHSS的發生。

2 FORT對于PCOS患者IVT-ET結局的預測

預測卵巢反應性指標有許多，如AMH、AFC、FSH、年齡等相關指標，但是均具有一定的局限性，不能反映妊娠結局。基于FORT的概念，Carlo等提出了一個類似的指標卵泡/卵母細胞指數（FOI）,相比于傳統的卵巢儲備標志物相比較，FOI可能最能反映出外源性促性腺激素對卵泡生長的動態性質。FOI可以單獨使用或者聯合FORT共同反應卵巢反應性，FOI的結果不僅有助于了解卵巢儲備功能，而且可以與預測ART的成功性[16-17]。

PCOS患者由于基礎竇卵泡數目較多，FSH閾值較低，與非PCOS患者相比較，在促排卵過程中應用較低的外源性促性腺激素（Gn）就可以激發卵泡重新生長發育，且OHSS發生率較高，因此尋找一個更加準確預測卵巢反應性避免OHSS發生的指標在控制性促排卵過程中至關重要[7]。有研究認為FORT在某些特定人群是一個可行的量化性指標，由于卵巢多囊樣改變及OHSS發生率較高，FORT應用于PCOS患者國外尚未見相關研究。

為了探討FORT是否可以應用于PCOS患者，2013年張寧等將140例PCOS患者分三組：低FORT、中FORT、高FORT，發現高FORT組具有較高的獲卵率 (P＜ 0.05), 但是受精率、優質胚胎率在中FORT較高，在IVF-ET中取得較好的妊娠結局,因此推測在PCOS患者中等水平FORT具有較好的臨床預測價值。同年張寧博士通過臨床數據分析發現：PCOS患者中等水平FORT獲卵率、優質胚胎率、移植率、臨床妊娠率最好，并且具有較小的OHSS發生率。2017年沈亞等通過對PCOS患者進行研究發現：優胚率、臨床妊娠率在高FORT最高（P＜0.05），OHSS發生率在中等水平FORT組患者最低，高水平FORT及低水平FORT組患者中發生率較高（P＜0.05）。因此對于PCOS患者通過調整Gn劑量控制卵泡數目使FORT處于中等水平范圍從而避免OHSS的發生并且得到較好的結局，減少患者心理負擔及醫療費用[20]。

3 FORT應用于PCOS患者的價值及前景

FORT作為評估卵巢反應性新興指標，可以客觀評價竇卵泡對外源性促性腺激素的反應, 與臨床妊娠率呈正相關, 且不依賴于原有竇卵泡數[1]。FORT雖然簡單易算，但是具有一定的缺陷：在卵巢反應差的患者中FORT無法評估卵巢反應性；3-8mm的卵泡并不能反應每一個卵泡對FSH的敏感性；16-22 mm的成熟卵泡或許并不一定代表真實的獲卵數而且忽視了其他卵泡對FSH的敏感性。因此針對以上幾個問題，Gallot等提出是否可以從以下幾個方面來解決這些問題：在啟動促排卵時盡量使用大劑量的促排卵藥物從而確保卵泡發育的一致性；在監測卵泡時盡量由同一個專業人員統計監測，從而避免主觀因素造成的差異；FORT值中AFC、PFC納入標準是否可以放寬[2]。孫海翔教授等擴大PFC的納入標準，得出相同的結論：認為高FORT組具有更好地妊娠結局[3]。FORT計算標準一般只針對應用長方案患者，因此對于其他促排卵方案患者無法應用FORT預測卵巢反應性。

FORT作為一項獨立于年齡、BMI、FSH的客觀指標，對于接受IVF-ET患者預測卵巢反應性及妊娠結局具有較穩定、準確的預測價值。PCOS患者臨床發病率逐年提高，由于這一人群本身的特異性，在進行IVF-ET時難以預測卵巢的反應性及妊娠結局，需要生殖醫學專家找到一個更加準確的指標去預測卵巢反應性，避免不必要的損失，減少患者的心身負擔及經濟損失。

綜上所述，個體化控制性促排卵方案是實行ART至關重要的一步，需要我們準確把握卵巢對促排卵藥物的反應性以及更加準確的預測妊娠結局。FORT值是預測卵巢反應性及妊娠結局的可靠客觀指標，對于行ART助孕的PCOS患者預測卵巢反應性及妊娠結局的價值仍需進一步研究，以尋求最佳FORT值為患者帶來最大化利益，從而更好的指導臨床工作。