肝細胞癌伴門靜脈癌栓的降期治療

程樹群， 衛旭彪

海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院 肝外六科，上海 200438

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是最常見的惡性腫瘤之一，全球發病率位于常見癌癥的第5位，病死率位居第3位[1]。我國新發肝癌病例數占全球一半以上，且肝癌相關死亡率高居第2位[2]。近年來，隨著影像、外科、放療、分子靶向治療等診療技術的進步，肝癌預后有了一定程度的改善，但國內外大宗流行病學資料[1,3-4]提示其整體生存率并未得到顯著性提高。 肝癌起病隱匿，發展迅速，多數患者就診時已有局部進展或遠處轉移，尤其是易形成門靜脈癌栓。肝癌伴門靜脈癌栓發生率高，且病情進展快，若不進行有效干預，生存時間很短，是導致近年來肝癌預后無實質性改善的重要原因之一[5]。

目前國際通行的分期標準，即巴塞羅那分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，將肝癌分為極早期、早期、中期、進展期和晚期(0、A、B、C、D期)[6]。肝癌伴門靜脈癌栓屬于進展期(BCLC C期)，歐洲肝病學會和美國肝病學會均推薦索拉非尼為此類患者的唯一治療方案[7-8]。但是，包括我國在內東南亞國家與西方國家在肝癌的病因學、生物學特征、對治療反應等方面均存在一定的異質性，相較于分子靶向藥物或局部非手術治療，手術切除可改善相當一部分肝癌伴門靜脈癌栓患者的預后。由于肝癌發病隱匿，進展快，相當一部分患者就診時已失去手術指征，或由于病灶范圍較大手術效果不佳。國內及日本、韓國的許多研究認為對于這些患者通過非手術療法使病灶范圍縮小，后續再行根治性手術，即使用降期切除的方法，可以取得相對較好的預后?，F就肝癌伴門靜脈癌栓的降期手術切除，結合相關研究成果做如下評述。

1 肝癌伴門靜脈癌栓東西方治療理念差異

對于進展期肝癌伴門靜脈癌栓的患者，歐美指南推薦的唯一治療方案為索拉非尼，并不提倡手術切除。但不同地區的肝癌在病因、生物學行為以及預后等方面均存在相當大的異質性。例如我國肝癌最常見的原因為 HBV感染，而歐美國家肝癌主要由HCV感染導致，與HBV相關性肝癌相比，HCV相關性肝癌通常肝功能儲備較差，并且手術預后不佳[9-10]。同時，臨床數據[9]顯示HBV相關性肝癌對索拉非尼的反應率顯著低于HCV相關性肝癌。許多臨床研究[11-13]發現對于原發灶可以切除的肝癌伴門靜脈癌栓患者，手術切除可能帶來比非手術療法更多的生存獲益。Kokudo等[13]對6474例肝癌伴門靜脈癌栓患者進行傾向性匹配分析，其中2093例接受了手術切除，另外4381例行非手術治療，結果發現手術切除顯著改善了患者的中位生存期(2.45年 vs 1.57年，P<0.01)。

因此，在臨床實踐中，對部分有手術切除指征的患者推薦手術治療[5]。而對于腫瘤或癌栓侵犯較廣、無法根治性切除的患者，可以通過放療、介入、化療等非手術方法使部分患者的腫瘤或癌栓范圍縮小、轉移灶消失，使得此部分患者滿足根治性切除的條件，從而接受手術治療，這在臨床上被稱為降期切除[14]。

2 肝癌伴門靜脈癌栓的臨床分型和意義

門靜脈癌栓發生的部位和侵犯程度存在較大的差異性，這對治療方式的選擇和肝癌預后都有著顯著影響，因此建立科學的癌栓分型標準對指導臨床實踐具有重要意義。目前應用較為廣泛的門靜脈癌栓臨床分型為程氏分型[15]，其將門靜脈癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型，侵犯門靜脈二級及以上分支；Ⅱ型，侵犯門靜脈一級分支；Ⅲ型，侵犯門靜脈分叉部和主干；Ⅳ型，侵犯腸系膜上靜脈。

門靜脈癌栓的臨床分型對于治療方案的選擇，尤其是指導外科治療非常重要。例如在腫瘤可切除的前提下，Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通過局部或半肝切除和腫瘤一并整體切除，但對于侵犯到門靜脈主干的Ⅲ型癌栓如果不做門靜脈血管置換，則只能選擇切除腫瘤后再行取栓術。由于Ⅰ/Ⅱ型癌栓可以通過整體切除顯著減少術中腫瘤細胞播撒及殘留，其術后生存顯著優于Ⅲ型癌栓[16]。在前述Kokudo等[13]進行的大規模臨床回顧性研究中，通過分層分析發現Ⅰ/Ⅱ型癌栓的手術切除效果顯著優于非手術治療，但是手術對于Ⅲ型癌栓未帶來顯著生存獲益。因此，對于伴Ⅲ型癌栓的患者若能通過某些方法，使癌栓侵犯范圍縮小(如降為Ⅰ型或Ⅱ型癌栓)后再行手術切除，可能取得比直接手術更好的效果。

門靜脈癌栓侵犯范圍對于治療方案的選擇以及預后產生舉足輕重的作用，Ⅰ/Ⅱ型癌栓患者其根治性切除的可能性更高，治療效果顯著優于癌栓侵犯到門靜脈主干的病例。因此，筆者認為通過新輔助療法將癌栓分型降低、范圍縮小后再行手術以獲得更好的臨床療效的治療過程在廣義上也可歸為降期切除的范疇。

3 肝癌伴門靜脈癌栓的降期治療

3.1 放療 由于正常肝實質對于放射線比較敏感，容易發生放射誘導性肝病，故放療一度在肝癌治療中的應用比較有限。但隨著三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)、調強放療(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)和立體定向放療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)等新技術的產生，放射線可以更好的聚焦在病灶，控制對正常肝實質的損傷，因此近年來放射治療在肝癌伴門靜脈癌栓的治療中應用越來越廣泛[17]。

筆者團隊[18]通過基礎實驗發現癌栓來源的細胞系對放射線的敏感程度顯著高于常見肝癌細胞系。早在2005年，已有日本學者[19]報道了2例術前使用3DCRT治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者，3～4周后1例門靜脈癌栓完全壞死，另1例60%壞死。近期筆者團隊[20]在回顧性研究的基礎上，完成了一項前瞻性多中心隨機對照試驗，共納入164例可切除的肝癌伴Ⅱ型或Ⅲ型門靜脈癌栓患者，82例行新輔助放療聯合手術，另外82例直接行手術治療。經術前長程小劑量3DCRT放療(300 cGy×6次)4周后，可以使部分患者(20.7%)的癌栓及腫瘤明顯縮小，達到降期切除的目的。即使有一小部分患者(8.5%)出現病灶的進展，相比于直接手術組，生存分析顯示新輔助放療組的總體生存期和無病生存期均得到了顯著提高[21]。

針對不可切除的肝癌合并門靜脈癌栓患者，文獻[17,21-23]報道單獨使用放療或者放療聯合經肝動脈化療栓塞術(TACE)的客觀反應率在39.6%～57.9%。其中專門針對肝癌伴門靜脈癌栓降期切除的相關報道較少，筆者通過整理文獻發現一些可供參考的數據。Yoon等[24]進行了一項隨機對照研究，結果顯示3DCRT聯合TACE使11.1%(5/45)患者的不可切除病灶降期，并接受了后續根治性手術。Shui 等[25]報道，由于門靜脈廣泛癌栓無法手術的患者行SBRT后，5.7%的患者得到降期并接受了外科治療。同時，報道[26]顯示，對于肝癌伴門靜脈癌栓患者使用3DCRT降期后再行肝移植，亦可以帶來生存獲益。

3.2 經肝動脈栓塞化療/放療 由于癌栓形成會導致門靜脈血供受阻、肝功能不全，限制了包括TACE等局部治療方法的使用。臨床上常聯合應用放療和TACE治療肝癌伴門靜脈癌栓，通過放療控制或縮小癌栓體積，為后續TACE提供更好條件。部分患者經放療+TACE治療后，可獲得根治性切除的機會[23-24]。經肝動脈栓塞放療是近年來針對肝膽惡性疾病的新興療法之一，其通過向腫瘤動脈注射放射性微球達到針對病灶選擇性放療的效果，其中最常用的為釔-90微球。Garin等[27]報道了41例使用釔-90微球治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者，總體反應率為85%，包括5例完全緩解和30例部分緩解。其中5例完全緩解的患者后續接受了根治性切除手術，盡管術后病理仍可以發現活性病灶及血管內癌栓殘留，但是其總體生存期顯著高于其他沒有接受降期手術的患者。 Edeline 等[28]對比了釔-90微球栓塞放療與索拉非尼治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效，在接受栓塞放療的34例患者中，共有4例得到降期并接受了根治性手術治療，另有2例患者雖然得到降期，但因為患者個人原因以及術中探查發現肝內轉移灶未得到根治性切除。經動脈栓塞放療組的中位生存期為18.3個月(95%可信區間：12.0～28.9)，顯著高于索拉非尼組的6.5個月(95%可信區間： 6.4～8.5)(P<0.01)。因此，盡管文獻[27-28]報道使用釔-90微球栓塞放療的降期率僅為12.2%～17.9%，但是其對于患者總體生存期的改善效果明顯優于索拉非尼。

3.3 肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC) HAIC經常與放療聯合使用，稱為同步放化療。HAIC可以進一步增強放療效果，降低肝癌伴門靜脈癌栓患者肝內轉移的風險，并使部分患者得到降期切除[29]。 Chong等[30]報道了一項納入98例肝癌伴門靜脈癌栓患者的回顧性臨床研究，納入患者在5周內共接受總劑量為45 Gy的3DCRT治療，在放療的第1周和第5周同步行5-氟尿嘧啶(5-FU)的HAIC，并且在放療結束后1個月開始每4周接受1次使用5-FU聯合順鉑的HAIC。結果顯示通過中位3.5個周期的HAIC后，共26.5%(26/98)的患者接受了后續手術切除，其中5例病灶評估為完全緩解，13例部分緩解。 這也是眾多相關文獻中，報道降期切除率最高的一項研究。此外，來自日本的一項前瞻性多中心 Ⅱ 期臨床研究[31]結果顯示，52例接受采用順鉑-碘化油混懸液聯合5-FU HAIC的患者，治療緩解率為75%，其中8例(15.4%)接受了降期手術切除。

4 總結及展望

對于肝癌伴門靜脈癌栓患者，雖然部分患者通過手術切除可以取得比單用分子靶向藥物更好的療效，但大部分患者由于癌栓或腫瘤范圍廣，無法根治性切除或者切除后癌栓殘留可能性高，因此有必要采取措施控制或縮小病灶，使部分患者得到降期切除，從而取得更好的治療效果。已有大量臨床研究發現，通過放療、經肝動脈栓塞化療/放療 、HAIC等姑息性治療方法，部分患者可出現腫瘤體積縮小、衛星灶消失、門靜脈癌栓消退乃至消失、正常肝臟代償增大等現象，從而使癌栓降期，提高手術切除率并延長生存時間。

值得注意的是，肝癌伴門靜脈癌栓患者的治療非常復雜，需同時面對腫瘤、癌栓以及肝功能不全等3個方面的問題，但長期以來該領域一直缺乏統一的診療規范或指南，筆者團隊已在國際上率先推出了肝癌伴門靜脈癌栓診治的中國專家共識[5]，期望為規范臨床治療提供參考。單一學科的治療容易出現學科的偏向性，癌栓進展極快，不適宜的初始治療可能使患者錯過寶貴的治療期。多學科綜合治療對于選擇正確的治療方式至關重要，就降期治療這一范疇而言，涉及到肝膽外科、放療、介入、影像等眾多科室。需要綜合考慮腫瘤特征、癌栓分型、肝功能情況等方面，通過聯合、序貫使用不同治療方法，才能進一步提高肝癌伴門靜脈癌栓患者降期切除率。