內鏡下乳頭括約肌切開術致Oddi括約肌功能損傷的研究現狀

王軍民， 任威瑞， 孟 霞， 趙麗偉， 江 濤

1 河北醫科大學第三醫院 消化內科，石家莊 050000； 2 涉縣人民醫院 消化內科，河北 邯鄲 056400

隨著人民生活水平提高與老齡化程度日益加重，膽總管結石的發病率隨之上升，而其診療技術也在不斷完善。膽總管結石傳統的治療方式為外科開腹行膽總管切開取石術，但此術式存在并發癥多、恢復慢、結石復發率高等問題。1968年，由McCunne等[1]率先提出了經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，并很快成為一種安全、微創且便捷、高效的可用于膽胰疾病診療的手術方式。1974，Kawai等[2]采用內鏡下乳頭括約肌切開術(EST)治療膽總管結石并取得成功，ERCP取石術迅速受到關注并逐漸成為膽總管結石的主要治療術式。EST術中需切開Oddi括約肌，而Oddi括約肌功能的完整性對于防止十二指腸內容物反流及細菌等逆行感染，維護肝膽胰內外部的生理環境平衡具有不可替代的作用[3]。近年來，隨著EST的不斷開展和相關內鏡診療技術的不斷完善， EST致Oddi括約肌功能造成的損傷越來越多的受到臨床醫生關注[4]。本文擬對EST對Oddi括約肌功能損傷的研究進展作一概述。

1 Oddi括約肌的結構與功能

膽總管下段和胰管末端及膽胰壺腹周圍被一簇起源于前腸腹側基底部的平滑肌環形包繞， 其統稱為Oddi括約肌[5]。1654，法國解剖學家Francis Glisson就曾推測過Oddi括約肌的存在，但直到1887年，Ruggero Oddi才正式描述了這組括約肌，并為之命名。Oddi括約肌作為一種神經肌肉復合體，在神經和體液雙重調控下具有促進膽汁流入膽囊儲存，防止十二指腸液反流，保持整個膽胰管的相對無菌及清潔狀態的作用[6]。Oddi括約肌的收縮運動與小腸移行性運動復合波存在較為緊密的聯系，但同時又具備其自身特性[7]。Oddi括約肌的運動起始來源于自身的Cajal細胞，分為緊張性收縮和時相性收縮兩類。在緊張性收縮的狀態下，Oddi括約肌的收縮維持4～30 mm Hg的基礎壓力，比膽總管壓力高5～15 mm Hg以促使膽汁流入膽囊儲存；比十二指腸壓力高15～30 mm Hg以阻止腸液向膽胰管的反流。Oddi括約肌的時相性收縮為一種自發性節律性的收縮與舒張(3～10次/min)。時相性收縮的主要功能目前尚不明確，可能與及時排出Oddi括約肌部位的細菌和組織碎片，維護肝膽胰內部的生理環境有關[8]。Oddi括約肌收縮時是加速了還是阻礙了膽汁的流動，即其生理運動功能效應究竟起“泵”還是“閥”的作用在現有研究中仍不甚清楚。目前研究認為，人、貓、狗的Oddi括約肌主要起“閥”的作用，而在兔子、豬中則主要起“泵”的作用，但同時Oddi括約肌功能也可隨外界環境的變化而在兩者之間進行轉換，其具體機制仍在進一步研究中[9]。

2 Oddi括約肌功能的測定

目前缺乏一種公認的可以準確評估Oddi括約肌結構與功能的可靠方法。研究Oddi括約肌功能的方法主要包括Oddi括約肌肌電測定(SOE)和Oddi括約肌壓力測定(SOM)。研究Oddi括約肌最直接的方法是采集Oddi括約肌的肌電信號變化，SOE研究主要集中于對離體的Oddi括約肌動物模型，將鉤狀金屬電極直接刺入Oddi括約肌，再將采集的電信號傳入信號采集處理系統，然后記錄其電位活動。李虎城等[10]率先在保持十二指腸完整性的情況下采用雙極金屬電極采集Oddi括約肌肌電信號，建立了一套完整、穩定的研究家兔Oddi括約肌肌電活動的實驗方法。SOM被認為是檢查Oddi括約肌運動功能的“金標準”，主要分為3種方法：微傳感法、水灌注式導管法和袖套式測壓法。但SOM受多種因素影響，準確性有限，且為有創性，其并發癥發生率為4%～30%，應用價值在臨床上受到了一定的限制[11]。另外，一些無創性檢查方法也被用于Oddi括約肌功能的評估，包括嗎啡-新斯的明激發實驗、脂肪餐超聲掃描、促胰液素刺激的磁共振胰膽管造影術等，但此類無創方法準確性欠佳，臨床應用價值有限。期待更高效、無創、精準的可評估Oddi括約肌功能的方法應用于臨床[12]。

3 EST對Oddi括約肌功能的損傷

1974，Classen和Demling[13]率先將ERCP技術與高頻電灼手術相結合，在內鏡下通過高頻電刀切開乳頭括約肌和膽總管末端部分，在ERCP基礎上經EST治療膽道殘留結石和Oddi括約肌狹窄，開創了治療性ERCP的偉大時代。2017年日本胃腸內鏡學會制定的乳頭括約肌切開術臨床實踐指南[14]指出EST是膽管結石內窺鏡診療的標準方法。EST通常適用于[15-16]：(1)膽總管結石患者；(2)十二指腸乳頭狹窄或Oddi括約肌功能障礙患者；(3)為方便放置膽道支架或擴張膽道狹窄部的患者；(4)盲端綜合征患者；(5)膽總管囊腫累及十二指腸大乳頭患者；(6)不適合接受外科手術的壺腹癌患者；(7)為了方便進入胰管者。EST雖然操作簡單、安全，但仍屬有創治療術式。隨著臨床醫生對EST缺陷的深入認識，應嚴格把握好絕對禁忌證[14]，如凝血功能明顯異常、應用抗凝劑、多種原因致鏡身無法通過者、急性胰腺炎患者(不包括急性膽源性胰腺炎患者)等，避免濫用，尤其對于中青年患者要慎重使用。EST破壞了Oddi括約肌功能的完整性，導致Oddi括約肌平滑肌連續性的中斷，并造成黏膜糜爛、大量慢性炎細胞浸潤及纖維增生，造成Oddi括約肌動力學改變。既往研究[4]表明，實施EST術后膽總管內平均壓力從11.2 mm Hg降為1.1 mm Hg，胰管內平均壓力從18.0 mm Hg降為11.2 mm Hg。EST實施1年及2年后膽總管內壓及Oddi括約肌的基礎壓仍維持低值。EST對Oddi括約肌的直接影響主要表現為機械性損傷，切口過長、過深均可以使Oddi括約肌受到損傷[17]。相關研究[18]表明，EST術后膽管積氣和反流的發生與EST術中切口大小有明顯的相關性，即切口越大，積氣及反流的發生率越高。EST術后并發癥的發生與EST術中切開乳頭的深度有關，切口越深，其并發癥的發生率越高[19]。由于Oddi括約肌具有防止十二指腸內容物反流，維護肝膽胰內部生理環境的作用，因此EST切開Oddi括約肌后會造成如下并發癥[4]：(1)早期并發癥，主要包括出血、穿孔、急性胰腺炎、膽管炎及心肺腦意外等；(2)晚期并發癥，主要包括結石復發、十二指腸乳頭瘢痕形成、狹窄，近端胰、膽管狹窄，膽管癌變等。當然，并發癥的發生與適應證的選擇、患者全身情況、局部解剖因素、操作者技術、術前準備及術后預防等息息相關。EST術后出血的發生率為2.5%～5%，與出血相關的危險因素包括血管解剖異常、凝血功能異常、十二指腸乳頭狹窄及十二指腸乳頭部腫瘤等[20]。內鏡下操作不當是導致出血的重要原因之一，不恰當的操作包括[21]：(1)切凝電流比率失衡，一般二者比率為3∶1時最佳，切的比重增大會增加出血機會。(2)切開角度偏離，導致十二指腸后動脈分支損傷而嚴重出血。(3)毫無控制的拉鏈式切割。(4)切開的長度大于10 mm。(5)EST術后因結石巨大行機械碎石，反復網籃取石致膽管黏膜損傷。(6)膽總管殘留結石繼發膽道感染。EST所致穿孔的發生率僅為0.3%～1.3%，但其致死率卻高達7%～14%[22]。當切開方向超出11點至1點之間范圍時，穿孔的危險性顯著增大。同時切開長度也與穿孔發生相關，當切開部位超出膽管在腸腔內隆起時，須密切關注穿孔的發生。胰腺炎是EST術后常見的并發癥[23]，發生率為1%～40%，由于手術操作促發一系列反應：機械性損傷，Oddi括約肌收縮、痙攣、乳頭水腫，胰管內壓力升高及局部狹窄、梗阻導致胰液排泌引流障礙。胰酶分泌受阻，導致酶原顆粒在腺泡細胞內積聚，隨后與溶酶體在大的腺泡內融合，從而引起腺泡內未成熟的胰蛋白酶激活，引起胰腺自體消化[21]。在進食等情況下，胃及十二指腸內壓力增高，十二指腸內的消化液及胃腸道的氣體逆流進入膽管，而當十二指腸內壓力下降后，膽道內積氣又阻礙了膽汁的正常排泄。EST術后，十二指腸液對乳頭開口的長期反流刺激，使膽總管下端乳頭開口處出現狹窄，造成膽汁排泄障礙。當乳頭開口再狹窄及膽道大量積氣時，膽汁的排泄出現只“通”不“暢”，膽管黏膜因濃縮膽汁的刺激而產生炎性改變，為結石的復發創造了條件，EST術后膽管結石復發率為3.2%～22.3%，并多在2～5年內復發[4]。在以上病理改變的基礎上，細菌進入膽道，使膽道細菌大量繁殖[24]。Natsui等[25]報道，EST術后60%～88%的患者膽汁中受細菌污染。雖然大多數患者經過EST術后會發生細菌定植于膽管內的情況，但有癥狀的膽管炎臨床實際發生率并不高，為1.4%～9.7%[4]。EST的另一個晚期并發癥是Oddi括約肌再狹窄，發生率為0.8%～3.5%[26]。目前研究[4]認為括約肌切開不充分、切口部位纖維變性、切開時出血造成局部組織缺血，進而影響其纖維化進程，是導致Oddi括約肌再狹窄的原因。隨著Oddi括約肌功能的喪失，腸內容物反流入膽管，細菌污染膽汁，膽道感染導致的炎癥刺激有可能誘發膽管上皮癌變。Natsui等[27]報道，EST治療236例膽總管結石患者，在中位隨訪55個月后有2例(0.8%)發生膽管癌，但也有其他研究[26]證實EST并不增加膽管癌的風險，而且，隨著隨訪時間延長，膽管癌的發生率反而下降，因而EST是否導致膽管癌風險增加尚存爭議。

4 EST術中Oddi括約肌功能損傷的保護

目前國內外對EST術后十二指腸液反流入膽管尚無有效的治療方法，無論是改進手術方法或借助人工材料、組織材料，均無法完美替代Oddi括約肌的功能[28]。治療膽總管結石，應根據具體情況選擇合理有效的治療方式，內鏡取石時應盡可能采用內鏡下乳頭球囊擴張術(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)以保護Oddi括約肌結構與功能的完整性。EPBD采用壓力擴張Oddi括約肌而取石，沒有損傷其正常解剖結構和功能，較少存在十二指腸內容物反流的情況，同時出血、穿孔的風險低，對于年輕患者結石<10 mm尤為適用[29]。Cheon等[30]一項前瞻性研究行乳頭測壓時發現EPBD術后即時和術后1周會出現乳頭部壓力低于正常，6個月后壓力有所回升甚至可恢復正常值。EPBD雖在理論上可以不同程度保護Oddi括約肌的功能，但較大結石取出困難，單純行EPBD常因擴張張力較大，存在引起十二指腸乳頭肌撕裂、增加出血及術后胰腺炎甚至穿孔的風險[31]。部分切開Oddi括約肌的EST較全部切開可以有效保護Oddi括約肌的結構和功能，減少術后Oddi括約肌功能損傷[18]。2003年，Ersoz等[32]首次報道了應用常規EPBD或EST取石困難的患者使用十二指腸乳頭括約肌沿膽道方向行小切開，繼而行球囊擴張十二指腸乳頭的方法取石，并獲得了成功，開創了第一例小切開聯合球囊擴張術。該術式從理論上而言，乳頭的切開較小，括約肌未完全切開，使用球囊擴張能部分保護Oddi括約肌的結構與功能，且小切開可引導球囊擴張時Oddi括約肌的撕裂方向，在一定程度上避免損傷胰管括約肌，可以提高術中一次取石成功率，降低術中機械碎石使用率，從而降低手術的操作難度，縮短手術時間，提高手術的徹底性及安全性[33]。目前研究[34-38]發現小切開聯合球囊擴張術治療膽總管結石的成功率和安全性較高，結石遠期復發風險較低。肖竣等[33]通過測定膽汁中的胰淀粉酶、脂肪酶含量以觀察膽腸反流現象，發現與膽道探查+T管引流組相比，小切開聯合球囊擴張術組術后均出現膽汁中胰淀粉酶、脂肪酶的升高，證實小切開聯合球囊擴張術組術后早期確實存在膽腸反流的情況，即小切開聯合球囊擴張術組患者Oddi括約肌的結構與功能受到了一定損傷，但其損傷程度較為可控。為減輕小切開聯合球囊擴張術造成的負效應，在操作過程中，需要注意切開長度，在擴張時要緩慢擴張，間歇式擴張，注意避免不必要的乳頭刺激，以減輕水腫[39]。此外，黃永輝等[28]為減少膽管巨大結石取石中十二指腸乳頭大切開所導致的復發性膽管結石，應用和諧夾行十二指腸乳頭成型術。該術式可加速乳頭愈合，保留括約肌壓力，恢復乳頭的抗反流屏障功能。但也有學者[40]認為內鏡下行十二指腸乳頭成型術預防膽管炎和結石復發存在爭議。Oddi括約肌壓力可能已通過疤痕形成而恢復，但這并非相關神經系統控制下的正常肌肉組織[41]。盡管從理論上而言，乳頭成型術可以減少反流和細菌定植，但更廣泛的膽道開口會促進膽汁排空并避免膽汁淤積。膽汁的連續沖洗作用和膽汁鹽的抑菌作用使膽道在正常情況下保持無菌狀態[42]。由于內鏡下十二指腸乳頭成型術研究樣本量少，隨訪時間短，其結論還需進一步研究。

5 小結

經過40余年的應用與發展，EST目前已成為一種較為安全且療效可靠的成熟技術，但是其不可避免地會對Oddi括約肌有所損傷。臨床醫師應樹立“保護Oddi括約肌功能”這一重要理念，正確認識和重視EST對Oddi括約肌功能的損傷，從多角度綜合分析，根據患者的具體情況制訂合理化診療方案，熟練掌握十二指腸乳頭括約肌周圍的解剖結構，術前充分評估患者耐受情況，嚴格把握適應證，確定合適的手術方式及切開長度，術中準確定位切開方向，動作輕柔，提高操作技術，加強術中護理及生命體征的監測，術后密切觀察病情及患者一般狀況，避免因并發癥引發嚴重的后果，最大程度減輕患者痛苦，促進患者早日康復。