經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后分流道失功再通肝硬化患者預(yù)后影響因素分析

張曉豐，張 瑋， 于之源， 諸葛宇征

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 南京 210008； 2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 消化科， 南京 210008

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療肝硬化失代償期門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的重要方法[1]。相比藥物聯(lián)合內(nèi)鏡下治療，TIPS后再出血率更低[2-3]。但分流道失功仍是影響TIPS療效的主要制約因素之一，其可致門靜脈高壓重新出現(xiàn)而導(dǎo)致再出血或腹水再發(fā)[4-5]。近年來(lái)隨著覆膜支架的臨床應(yīng)用，TIPS分流道通暢率得到明顯提升[6],但失功率仍較高(1年和2年分別為31.5%和44.0%)[7]。VIATORR TIPS專用支架的出現(xiàn)進(jìn)一步提高了TIPS分流道通暢率[8]。即便如此，仍有一部分患者術(shù)后出現(xiàn)分流道失功，需行支架再通術(shù)。然而，分流道失功后如何進(jìn)行再通，如何提高支架再通后的通暢率目前仍少有研究。本研究回顧性分析行TIPS再通治療的肝硬化患者的臨床資料，探討影響再通術(shù)后支架通暢率及患者生存率的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2013年1月-2019年2月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院收治的因肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)行TIPS且術(shù)后因分流道失功行再通的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)曾因EGVB行TIPS；(3)因分流道失功行再通術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)再通失敗；(2)合并惡性腫瘤或其他影響生存的重大疾病；(3)資料嚴(yán)重缺失或隨訪時(shí)間少于3個(gè)月。本研究經(jīng)由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：201711001)，所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者初次TIPS和再通術(shù)中、術(shù)前及術(shù)后資料。記錄支架參數(shù)、門靜脈壓力梯度、門靜脈穿刺部位、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。采用電話和門診方式進(jìn)行隨訪。患者術(shù)后1、3、6、12個(gè)月門診隨診，以后每年至門診復(fù)診，復(fù)診內(nèi)容包括常規(guī)抽血化驗(yàn)及彩超檢查(肝膽胰脾、肝臟血管流速、支架通暢情況及流速)。隨訪時(shí)間從TIPS 再通術(shù)開(kāi)始計(jì)算，終點(diǎn)為患者死亡、行外科手術(shù)、肝移植。隨訪時(shí)間截至2019年7月。

1.3 分流道失功 分流道失功定義[9-10]為：(1)B超發(fā)現(xiàn)門靜脈血流速度較前次增快>50%或<28 cm/s或者肝內(nèi)門靜脈血流方向改變，提示支架可能狹窄或者閉塞；(2)分流道失功最終確診靠造影及壓力的測(cè)定，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)分流道狹窄≥50%，完全閉塞，門靜脈壓力梯度高于12 mm Hg，或門靜脈壓力梯度較前次TIPS后升高>25%(TIPS術(shù)后門靜脈壓力梯度>12 mm Hg時(shí))。

1.4 再通方式 穿刺右側(cè)頸靜脈后，常規(guī)將RUPS-100 導(dǎo)管鞘送入下腔靜脈或肝靜脈，并靠近支架上端開(kāi)口，調(diào)整導(dǎo)向桿方向，反復(fù)嘗試使導(dǎo)絲通過(guò)狹窄或閉塞段置于腸系膜上靜脈或脾靜脈，造影和測(cè)壓明確診斷。然后球囊緩慢擴(kuò)張閉塞或狹窄處，或用取栓球清理支架內(nèi)部，后再次造影測(cè)壓。部分患者術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)支架未完全閉塞，經(jīng)球囊擴(kuò)張或取栓球清理后，再次造影血流可恢復(fù)通暢，不符合失功標(biāo)準(zhǔn)，則不再置入新的支架，如仍達(dá)到失功標(biāo)準(zhǔn)則置入支架。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入69例患者，其中男45例，女24例，平均年齡(54.2±11.3)歲。28例(40.6%)因發(fā)生消化道出血發(fā)現(xiàn)失功，7例(10.1%)因出現(xiàn)腹水發(fā)現(xiàn)失功，余34例(49.3%)在常規(guī)隨訪中發(fā)現(xiàn)。初次TIPS術(shù)中59例(85.5%)使用覆膜支架(覆膜支架+裸支架組合，巴德FLLUENCY，美國(guó))，5例(7.2%)使用裸支架(巴德 LUMINEXX，美國(guó))，余5例因更換系統(tǒng)，數(shù)據(jù)缺失。支架直徑<8 mm 26例(37.7%)，其中6 mm 18例，7 mm 8例；支架直徑8 mm 43例(62.3%)。初次TIPS術(shù)后門靜脈壓力梯度為(12.4±4.5)mm Hg, 較前平均下降44.9%。患者分流道再失功中位時(shí)間為14.6個(gè)月。再通術(shù)中發(fā)現(xiàn)27例(39.1%)支架全段閉塞，23例(33.3%)肝靜脈端閉塞, 8例(11.6%)支架中段閉塞, 11例(15.9%)門靜脈端閉塞。12例患者再通方式為球囊擴(kuò)張，48例患者再次置入新支架(覆膜支架16例，裸支架26例，6例數(shù)據(jù)缺失)，9例使用取栓球清理血栓。患者基線資料見(jiàn)表1。

表1 患者基線資料

2.2 隨訪資料 患者再通后再失功的中位時(shí)間為11.3個(gè)月，28例患者發(fā)生再失功，其中18例再失功后再次行再通術(shù)(5例失敗，其中3例轉(zhuǎn)為內(nèi)鏡下治療)，3例立即行內(nèi)鏡下治療，2例行肝移植，5例未予處理。患者1、2、3、5年累積通暢率分別為70.2%、58.4%、52.0%、47.3%(圖1)。隨訪期間，18例(26.1%)患者再出血，15 例(21.7%) 患者死亡，其中4例患者死于肝衰竭，3例死于消化道出血，3例死于肝性腦病，2例死于肺部感染，3例不明原因死亡。患者1、2、3、5年累積生存率分別為96.9%、94.8%、83.0%和62.6%(圖2)。

單純行支架內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)的12例患者，術(shù)后6、12個(gè)月的支架通暢率分別為74.3%和27.9%，行支架置入術(shù)的48例患者6、12個(gè)月的支架通暢率為91.4%和89.0%，兩者間累積通暢率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.494，P=0.009)。

2.3 再通術(shù)后再失功和死亡的危險(xiǎn)因素分析 將16個(gè)指標(biāo)作為自變量，再通術(shù)后分流道是否再失功、再通術(shù)后患者生存情況分別作為因變量，變量賦值見(jiàn)表2。

單因素分析顯示初次TIPS術(shù)前肝功能CTP分級(jí)、初次手術(shù)支架直徑、再通前INR和PT水平與再失功相關(guān)(P值均<0.05)；多因素分析(再通方式為支架置入單因素雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床上考慮有意義，故納入多因素分析)結(jié)果顯示，再通前INR降低以及再通術(shù)中置入新支架預(yù)測(cè)著較低的支架再失功率(P值均<0.05)(表2)。

單因素結(jié)果顯示初次TIPS術(shù)前CTP分級(jí)和MELD評(píng)分與再通后患者生存相關(guān)(P值均<0.05);多因素分析結(jié)果提示MELD評(píng)分是再通后患者死亡唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.026)(表3)。

表2 Cox回歸分析編碼及賦值

表2 再通術(shù)后分流道再失功的Cox回歸分析

注：HR,風(fēng)險(xiǎn)比;95%CI,95%可信區(qū)間。

表3 再通術(shù)后死亡的Cox回歸分析

3 討論

TIPS是治療門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的有效手段[11]。相比內(nèi)鏡下治療聯(lián)合藥物治療，TIPS能夠有效降低再出血率，但因其術(shù)后有分流道失功、肝性腦病、肝衰竭等風(fēng)險(xiǎn)，并不降低病死率[12]，因此，國(guó)際上并未將此作為一級(jí)預(yù)防及首選二級(jí)預(yù)防方式。TIPS術(shù)后支架失功，會(huì)再次出現(xiàn)門靜脈高壓以及一系列相關(guān)并發(fā)癥[4-5]。

本研究中，患者的1、2、3、5年累積再失功率分別為29.8%、41.6%、48.0%和52.7%，1、2、3、5年累積生存率分別為96.9%、94.8%、83.0%和62.6%。可以看出，2年后患者的再失功率及病死率仍很高。因此，即使在術(shù)后2年仍不能放松警惕，需密切隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)分流道失功并及時(shí)處理。

支架失功的原理可能為：(1)早期急性血栓通常是由于技術(shù)問(wèn)題(例如支架縮短或移位)或形成了膽瘺；(2)分流的創(chuàng)面纖維化導(dǎo)致實(shí)質(zhì)狹窄；(3)支架置入3個(gè)月～1年期間，肝靜脈末端“假內(nèi)膜”的增生[13-15]。本研究中，支架再失功中位時(shí)間為16.6(1.1～53.0)個(gè)月，因急性血栓形成僅占極小的部分(3.6%)。本研究中，28例患者發(fā)生了再失功，其中5例未予任何處理，但并不是所有患者都發(fā)生了再出血，這與一項(xiàng)大樣本量且隨訪時(shí)間很長(zhǎng)的研究[16]結(jié)果一致。

有研究[17]指出，對(duì)于TIPS分流道失功的患者，單純行支架內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)12個(gè)月和24個(gè)月的支架通暢率分別為49.7%和25.3%，置入裸支架患者為74.9% 和64.9 %，置入PTFE覆膜支架患者為75.2% 和65.4%，置入Viatorr支架的患者為88.1%和80%。在本研究中，因病例數(shù)較少，僅將再通方式分為支架置入、球囊擴(kuò)張以及取栓球清理。本次結(jié)果顯示，單純行支架內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)，術(shù)后6、12個(gè)月的支架通暢率分別為74.3%和27.9%，行支架置入術(shù)患者6、12個(gè)月的支架通暢率為91.4%和89.0%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。支架置入術(shù)再通優(yōu)于僅行球囊擴(kuò)張。此外，多因素分析顯示再通術(shù)中置入支架是分流道再失功的獨(dú)立保護(hù)性因素(HR=0.370, 95%CI： 0.194～0.704,P=0.002)，因此，再通中置入新支架能達(dá)到理想的臨床療效。

多項(xiàng)回顧性研究[18-19]提出INR升高與肝硬化患者門靜脈血栓形成相關(guān)。然而，也有研究[20-21]提示TIPS前門靜脈血栓的存在與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。本研究提示INR升高是再通后患者支架再失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，INR可能與TIPS分流道失功后門靜脈血栓的形成有關(guān)，有可能影響了再通術(shù)后的通暢率，但對(duì)生存無(wú)影響。

目前，國(guó)際上對(duì)TIPS分流道直徑的選擇仍然存在爭(zhēng)議，尚無(wú)指南對(duì)支架的直徑做出推薦。一項(xiàng)高質(zhì)量的RCT研究[22]顯示，8 mm直徑分流與10 mm直徑分流相比，在沒(méi)有增加支架失功率的情況下減少了肝性腦病的發(fā)生，并且小支架組患者術(shù)后肝功能更好。本研究中，多因素分析結(jié)果顯示無(wú)論是初次TIPS還是在再通術(shù)中支架直徑<8 mm均不是再通術(shù)后再失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能提示8 mm支架有進(jìn)一步縮小直徑的空間。

本研究Cox多因素回歸分析顯示MELD評(píng)分是TIPS再通術(shù)后生存的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往有研究[23]認(rèn)為MELD評(píng)分是評(píng)價(jià)肝硬化EGVB行TIPS的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。且有研究[24]證實(shí)MELD評(píng)分是在行急診TIPS人群中患者90 d病死率的有效預(yù)測(cè)指標(biāo) (AUC=0.842, 95%CI： 0.755～0.928)。本研究中對(duì)于TIPS后支架失功再通的患者，MELD評(píng)分也能預(yù)測(cè)患者術(shù)后生存，但局限于樣本量較少，參雜諸多混雜因素，仍需要進(jìn)一步大樣本的研究。

本研究為回顧性研究，可能存在數(shù)據(jù)缺失、選擇偏倚等，且樣本量較小，存在一定的局限性，因此，結(jié)果尚需進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，再通前INR、再通方式均是分流道再失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；MELD評(píng)分是再通術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于TIPS后分流道失功行再通術(shù)的患者，合理選擇再通方式，有助于改善患者預(yù)后。對(duì)于肝硬化這類多因素參雜的疾病，門靜脈高壓的治療需遵循個(gè)體化治療原則。