經頸靜脈肝內門體分流術后分流道失功再通肝硬化患者預后影響因素分析

張曉豐，張 瑋， 于之源， 諸葛宇征

1 南京大學醫學院， 南京 210008； 2 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 消化科， 南京 210008

經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是治療肝硬化失代償期門靜脈高壓相關并發癥的重要方法[1]。相比藥物聯合內鏡下治療，TIPS后再出血率更低[2-3]。但分流道失功仍是影響TIPS療效的主要制約因素之一，其可致門靜脈高壓重新出現而導致再出血或腹水再發[4-5]。近年來隨著覆膜支架的臨床應用，TIPS分流道通暢率得到明顯提升[6],但失功率仍較高(1年和2年分別為31.5%和44.0%)[7]。VIATORR TIPS專用支架的出現進一步提高了TIPS分流道通暢率[8]。即便如此，仍有一部分患者術后出現分流道失功，需行支架再通術。然而，分流道失功后如何進行再通，如何提高支架再通后的通暢率目前仍少有研究。本研究回顧性分析行TIPS再通治療的肝硬化患者的臨床資料，探討影響再通術后支架通暢率及患者生存率的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月-2019年2月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院收治的因肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)行TIPS且術后因分流道失功行再通的患者臨床資料。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)曾因EGVB行TIPS；(3)因分流道失功行再通術。排除標準：(1)再通失敗；(2)合并惡性腫瘤或其他影響生存的重大疾病；(3)資料嚴重缺失或隨訪時間少于3個月。本研究經由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會審批(批號：201711001)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 數據收集 收集患者初次TIPS和再通術中、術前及術后資料。記錄支架參數、門靜脈壓力梯度、門靜脈穿刺部位、實驗室指標等。采用電話和門診方式進行隨訪。患者術后1、3、6、12個月門診隨診，以后每年至門診復診，復診內容包括常規抽血化驗及彩超檢查(肝膽胰脾、肝臟血管流速、支架通暢情況及流速)。隨訪時間從TIPS 再通術開始計算，終點為患者死亡、行外科手術、肝移植。隨訪時間截至2019年7月。

1.3 分流道失功 分流道失功定義[9-10]為：(1)B超發現門靜脈血流速度較前次增快>50%或<28 cm/s或者肝內門靜脈血流方向改變，提示支架可能狹窄或者閉塞；(2)分流道失功最終確診靠造影及壓力的測定，如果術中發現分流道狹窄≥50%，完全閉塞，門靜脈壓力梯度高于12 mm Hg，或門靜脈壓力梯度較前次TIPS后升高>25%(TIPS術后門靜脈壓力梯度>12 mm Hg時)。

1.4 再通方式 穿刺右側頸靜脈后，常規將RUPS-100 導管鞘送入下腔靜脈或肝靜脈，并靠近支架上端開口，調整導向桿方向，反復嘗試使導絲通過狹窄或閉塞段置于腸系膜上靜脈或脾靜脈，造影和測壓明確診斷。然后球囊緩慢擴張閉塞或狹窄處，或用取栓球清理支架內部，后再次造影測壓。部分患者術中造影發現支架未完全閉塞，經球囊擴張或取栓球清理后，再次造影血流可恢復通暢，不符合失功標準，則不再置入新的支架，如仍達到失功標準則置入支架。

2 結果

2.1 一般資料 共納入69例患者，其中男45例，女24例，平均年齡(54.2±11.3)歲。28例(40.6%)因發生消化道出血發現失功，7例(10.1%)因出現腹水發現失功，余34例(49.3%)在常規隨訪中發現。初次TIPS術中59例(85.5%)使用覆膜支架(覆膜支架+裸支架組合，巴德FLLUENCY，美國)，5例(7.2%)使用裸支架(巴德 LUMINEXX，美國)，余5例因更換系統，數據缺失。支架直徑<8 mm 26例(37.7%)，其中6 mm 18例，7 mm 8例；支架直徑8 mm 43例(62.3%)。初次TIPS術后門靜脈壓力梯度為(12.4±4.5)mm Hg, 較前平均下降44.9%。患者分流道再失功中位時間為14.6個月。再通術中發現27例(39.1%)支架全段閉塞，23例(33.3%)肝靜脈端閉塞, 8例(11.6%)支架中段閉塞, 11例(15.9%)門靜脈端閉塞。12例患者再通方式為球囊擴張，48例患者再次置入新支架(覆膜支架16例，裸支架26例，6例數據缺失)，9例使用取栓球清理血栓。患者基線資料見表1。

表1 患者基線資料

2.2 隨訪資料 患者再通后再失功的中位時間為11.3個月，28例患者發生再失功，其中18例再失功后再次行再通術(5例失敗，其中3例轉為內鏡下治療)，3例立即行內鏡下治療，2例行肝移植，5例未予處理。患者1、2、3、5年累積通暢率分別為70.2%、58.4%、52.0%、47.3%(圖1)。隨訪期間，18例(26.1%)患者再出血，15 例(21.7%) 患者死亡，其中4例患者死于肝衰竭，3例死于消化道出血，3例死于肝性腦病，2例死于肺部感染，3例不明原因死亡。患者1、2、3、5年累積生存率分別為96.9%、94.8%、83.0%和62.6%(圖2)。

單純行支架內球囊擴張術的12例患者，術后6、12個月的支架通暢率分別為74.3%和27.9%，行支架置入術的48例患者6、12個月的支架通暢率為91.4%和89.0%，兩者間累積通暢率比較差異有統計學意義(χ2=9.494，P=0.009)。

2.3 再通術后再失功和死亡的危險因素分析 將16個指標作為自變量，再通術后分流道是否再失功、再通術后患者生存情況分別作為因變量，變量賦值見表2。

單因素分析顯示初次TIPS術前肝功能CTP分級、初次手術支架直徑、再通前INR和PT水平與再失功相關(P值均<0.05)；多因素分析(再通方式為支架置入單因素雖無統計學意義，但臨床上考慮有意義，故納入多因素分析)結果顯示，再通前INR降低以及再通術中置入新支架預測著較低的支架再失功率(P值均<0.05)(表2)。

單因素結果顯示初次TIPS術前CTP分級和MELD評分與再通后患者生存相關(P值均<0.05);多因素分析結果提示MELD評分是再通后患者死亡唯一的獨立危險因素(P=0.026)(表3)。

表2 Cox回歸分析編碼及賦值

表2 再通術后分流道再失功的Cox回歸分析

注：HR,風險比;95%CI,95%可信區間。

表3 再通術后死亡的Cox回歸分析

3 討論

TIPS是治療門靜脈高壓相關并發癥的有效手段[11]。相比內鏡下治療聯合藥物治療，TIPS能夠有效降低再出血率，但因其術后有分流道失功、肝性腦病、肝衰竭等風險，并不降低病死率[12]，因此，國際上并未將此作為一級預防及首選二級預防方式。TIPS術后支架失功，會再次出現門靜脈高壓以及一系列相關并發癥[4-5]。

本研究中，患者的1、2、3、5年累積再失功率分別為29.8%、41.6%、48.0%和52.7%，1、2、3、5年累積生存率分別為96.9%、94.8%、83.0%和62.6%。可以看出，2年后患者的再失功率及病死率仍很高。因此，即使在術后2年仍不能放松警惕，需密切隨訪，及時發現分流道失功并及時處理。

支架失功的原理可能為：(1)早期急性血栓通常是由于技術問題(例如支架縮短或移位)或形成了膽瘺；(2)分流的創面纖維化導致實質狹窄；(3)支架置入3個月～1年期間，肝靜脈末端“假內膜”的增生[13-15]。本研究中，支架再失功中位時間為16.6(1.1～53.0)個月，因急性血栓形成僅占極小的部分(3.6%)。本研究中，28例患者發生了再失功，其中5例未予任何處理，但并不是所有患者都發生了再出血，這與一項大樣本量且隨訪時間很長的研究[16]結果一致。

有研究[17]指出，對于TIPS分流道失功的患者，單純行支架內球囊擴張術12個月和24個月的支架通暢率分別為49.7%和25.3%，置入裸支架患者為74.9% 和64.9 %，置入PTFE覆膜支架患者為75.2% 和65.4%，置入Viatorr支架的患者為88.1%和80%。在本研究中，因病例數較少，僅將再通方式分為支架置入、球囊擴張以及取栓球清理。本次結果顯示，單純行支架內球囊擴張術，術后6、12個月的支架通暢率分別為74.3%和27.9%，行支架置入術患者6、12個月的支架通暢率為91.4%和89.0%，兩者差異有統計學意義(P=0.009)。支架置入術再通優于僅行球囊擴張。此外，多因素分析顯示再通術中置入支架是分流道再失功的獨立保護性因素(HR=0.370, 95%CI： 0.194～0.704,P=0.002)，因此，再通中置入新支架能達到理想的臨床療效。

多項回顧性研究[18-19]提出INR升高與肝硬化患者門靜脈血栓形成相關。然而，也有研究[20-21]提示TIPS前門靜脈血栓的存在與患者預后無關。本研究提示INR升高是再通后患者支架再失功的獨立危險因素，INR可能與TIPS分流道失功后門靜脈血栓的形成有關，有可能影響了再通術后的通暢率，但對生存無影響。

目前，國際上對TIPS分流道直徑的選擇仍然存在爭議，尚無指南對支架的直徑做出推薦。一項高質量的RCT研究[22]顯示，8 mm直徑分流與10 mm直徑分流相比，在沒有增加支架失功率的情況下減少了肝性腦病的發生，并且小支架組患者術后肝功能更好。本研究中，多因素分析結果顯示無論是初次TIPS還是在再通術中支架直徑<8 mm均不是再通術后再失功的獨立危險因素，這可能提示8 mm支架有進一步縮小直徑的空間。

本研究Cox多因素回歸分析顯示MELD評分是TIPS再通術后生存的唯一獨立危險因素。既往有研究[23]認為MELD評分是評價肝硬化EGVB行TIPS的一個預后指標。且有研究[24]證實MELD評分是在行急診TIPS人群中患者90 d病死率的有效預測指標 (AUC=0.842, 95%CI： 0.755～0.928)。本研究中對于TIPS后支架失功再通的患者，MELD評分也能預測患者術后生存，但局限于樣本量較少，參雜諸多混雜因素，仍需要進一步大樣本的研究。

本研究為回顧性研究，可能存在數據缺失、選擇偏倚等，且樣本量較小，存在一定的局限性，因此，結果尚需進一步的前瞻性研究來驗證。

綜上所述，再通前INR、再通方式均是分流道再失功的獨立危險因素；MELD評分是再通術后生存的獨立危險因素。對于TIPS后分流道失功行再通術的患者，合理選擇再通方式，有助于改善患者預后。對于肝硬化這類多因素參雜的疾病，門靜脈高壓的治療需遵循個體化治療原則。