陜西地區肝衰竭病因構成及變遷特點分析

閆濤濤， 李 娟， 付 珊， 張 柔， 任丹鳳， 朱 麗， 劉錦鋒， 何英利， 趙英仁， 張欣欣

1 西安交通大學第一附屬醫院 a.感染科； b.醫療信息管理辦公室， 西安 710061

肝衰竭是由多種原因導致的肝臟嚴重損傷，出現以進行性黃疸升高、 凝血機制障礙及Ⅱ度以上肝性腦病為主要表現的臨床癥候群，救治難度大，死亡率極高[1-2]。肝衰竭的病因直接影響治療方案，并與預后有關[3]，針對不同病因的肝衰竭，預防及治療急性或慢性肝炎的側重點也不同。控制及治療酒精性肝病對降低歐美國家肝衰竭意義重大[4]，治療慢性乙型肝炎及降低乙型肝炎母嬰傳播是控制我國肝衰竭最重要的措施。隨著抗HBV藥物的及時應用，慢性乙型肝炎向肝硬化、肝癌的進展明顯延緩，肝衰竭的發生率下降[5-6]。了解肝衰竭病因的變遷，對制訂相應的肝衰竭防治策略具有重要意義。本研究回顧性收集來自陜西地區的肝衰竭患者人口學及病因學資料，分析近10年肝衰竭的病因構成及變遷特點，提供陜西地區肝衰竭病因學數據，為制訂合適的肝衰竭防治措施提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇本院2008年1月-2017年12月住院的肝衰竭患者進行分析。納入標準：(1)有明顯的消化道癥狀、乏力，短期內黃疸進行性加深，明顯的出血傾向；(2)血清TBil≥10倍正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)PTA≤40%或國際標準化比值≥1.5；(4)居住地為陜西地區。排除標準：(1)各種病因引起的慢性肝衰竭，即在肝硬化基礎上，緩慢出現肝功能進行性減退和失代償者；(2)合并心血管、肺、腎、腦和造血系統等基礎疾病者；(3)肝外腫瘤。根據《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]中肝衰竭臨床類型的定義，分為急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)及慢加急性肝衰竭(ACLF)3組。該研究為回顧性調查性研究，經西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會批準[批號：XJTU-lun-shen-ke-zi(2018-052)]。

1.2 數據收集 在西安交通大學第一附屬醫院電子病例系統中進行檢索，選擇符合標準的病例，收集其人口學信息及病因學資料。

2 結果

2.1 一般資料 共納入肝衰竭患者975例，其中男713例，女262例，男女比為2.7∶1，年齡為(45.19±14.18)歲。ALF患者115例(11.79%)，SALF患者165例(16.92%)，ACLF患者695例(71.28%)。

2.2 肝衰竭病因構成及人口學特點 不同類型肝衰竭的病因分布情況如表1 所示。912例(93.54%)有明確病因，63例(6.46%)病因不明確。明確的前5位肝衰竭病因分別為HBV感染(70.67%，689/975)、藥物(9.13%，89/975)、酒精(3.28%，32/975)、自身免疫性疾病(1.95%，19/975)和 HEV感染(1.44%，14/975)。ALF的首要病因為藥物(25.22%，29/115)，其次為HBV感染(21.74%，25/115)；SALF的首要病因為HBV感染(35.15%，58/165)，其次為藥物(27.27%，45/165)；ACLF的首要病因為HBV感染(87.19%，606/695)，其次為酒精(3.45%，24/695)。

表1 肝衰竭的病因構成情況[例(%)]

注：HAV，甲型肝炎病毒；CMV，巨細胞病毒；HEV，戊型肝炎病毒；EBV,EB病毒。

ALF、SALF及ACLF患者男女比分別為1.3∶1、1.7∶1及3.6∶1。不同類型及不同病因肝衰竭的年齡分布點不同，3組年齡分別為(46.40±16.16)歲、(46.24±16.78)歲及(44.75±13.15)歲，差異無統計學意義(F=1.387，P=0.250)。HBV感染及酒精性肝衰竭中男性患者分別占79.7%(549/689)及96.9%(31/32)，藥物性肝衰竭男女比例相當(1∶1.2)，自身免疫性疾病相關肝衰竭以女性為主，為73.7%(14/19)，HBV感染、酒精及自身免疫性疾病相關肝衰竭的性別分布差異有統計學意義(χ2=73.657，P<0.001)。HBV感染、酒精性及藥物性肝衰竭患者的年齡分布區間主要以20～60歲(595/689)、30～40歲(22/32)及30～70歲(67/89)為主。

2.3 肝衰竭病因變遷特點 不同類型及不同病因肝衰竭呈現不同的變遷特點。如圖1a所示，2013年之后ALF及SALF患者數量呈上升趨勢；2012年前ACLF患者數量逐年增加，2012年之后數量明顯下降，至2015年數量最低，2015年之后ACLF患者數量再次增加。如圖1b所示，2008年-2012年HBV相關肝衰竭比例呈上升趨勢并達到80%以上，2012年之后顯著下降，最低為48%，2015年-2017年HBV相關肝衰竭比例基本穩定在60%左右；2008年-2011年藥物性肝衰竭比例占5%左右，2011年之后持續升高直至超過15%；2008年-2012年酒精性肝衰竭比例占2%左右，之后呈升高趨勢，最高達7.4%，2014年之后穩定于4%左右。以5年作為時間節點，2008年-2012年和2013年-2017年的肝衰竭患者分別為450例和525例。如表2所示，與2008年-2012年相比，2013年-2017年HBV感染相關肝衰竭比例顯著下降，酒精性及藥物性肝衰竭比例顯著升高(P值均<0.05)。

表22008年-2012年與2013年-2017年肝衰竭病因構成比較[例(%)]

病因肝衰竭患者2008年-2012年 (n=450)2013年-2017年(n=525)χ2值P值HBV366(81.33)323(61.52)45.87<0.001藥物20(4.44)69(13.14)22.10<0.001酒精7(1.56)25(4.76)7.850.005

2008年-2012年和2013年-2017年HBV感染、藥物性、酒精性及自身免疫性疾病相關肝衰竭患者的性別分布差異均無統計學意義(χ2值分別為0.952、0、0.503、0.145，P值均>0.05)。在年齡方面，與2008年-2012年相比，2013年-2017年HBV相關肝衰竭患者年齡顯著升高[(42.5±12.9)歲 vs (45.3±13.0)歲，t=-2.567，P=0.011]；藥物性、酒精性及自身免疫性疾病相關肝衰竭年齡比較差異均無統計學意義[藥物：(44.3±19.6)歲 vs (50.7±15.6)歲，t=-1.414，P=0.160；酒精：(45.6±11.9)歲 vs(44.6±11.0)歲，t=0.211，P=0.834；自身免疫性疾病：(44.1±6.8)歲 vs (47.6±13.8)歲，t=-0.502，P=0.621]。

3 討論

我國肝衰竭最主要的病因為HBV感染，抗病毒治療是控制慢性乙型肝炎疾病進展最重要的手段。隨著抗病毒藥物的廣泛應用及慢性HBV感染者接受抗病毒治療依從性的提高，HBV相關肝硬化及肝癌的發生率顯著下降[8]，HBV感染在肝衰竭病因構成方面有所改變。基于我國社會經濟發展及傳統文化特點，酒精性肝病、藥物性肝損傷及非酒精性脂肪肝越來越受到重視[9-13]。因此，有必要探索肝衰竭的病因構成及變遷特點，從流行病學角度為肝衰竭防治策略的制訂和實施提供數據支持。本研究是來自陜西地區樣本量最大的關于肝衰竭病因學分析的回顧性調查，納入975例肝衰竭患者，涉及20余種病因，HBV感染仍然是肝衰竭的主要病因，總體上呈下降趨勢，藥物性、酒精性肝衰竭比例明顯升高。

HBV感染仍然是ACLF和SALF的首要病因、ALF的第2位病因。縱向分析肝衰竭病因變遷，2012年之后HBV相關肝衰竭比例呈下降趨勢，這與近年抗HBV治療觀念的不斷深入有關，抗病毒藥物的應用延緩慢性乙型肝炎疾病進展，有效的病毒學控制與HBV相關肝衰竭發生率下降有關[5]。然而，基于我國龐大的人口基數、HBV感染母嬰傳播及家族聚集性的特點，HBV感染仍然是肝衰竭的首要病因[14]。因此，控制慢性HBV感染疾病進展仍然是未來面臨的重要問題。

自2011年之后，酒精性肝衰竭所占比例呈進行性升高，2014年酒精性肝衰竭超過7%，與Huang等[15]報道的酒精性肝病住院患者的變化趨勢一致。酒精是歐美國家肝病的主要原因[16]，伴隨著我國社會經濟的發展，居民飲酒量也逐漸增加。根據世界衛生組織報道，從2005年-2016年，我國人均飲酒量顯著增加，從4.1 L/人增長至7.2 L/人，相應的我國酒精性肝病的發生率顯著增加[17-18]。2014年之后酒精性肝衰竭比例有所下降并維持在4%左右，與近年來人群健康觀念的提高及醫療水平的發展有關，醫療衛生機構仍在增加酒精性肝病的關注，加強相應的社會科普宣傳教育活動。

藥物性肝衰竭比例總體上進行性升高，近年在肝衰竭中所占比例高達15%，高于Devarbhavi等[19]報道的藥物性肝衰竭比例。歐洲和北美地區ALF的主要病因多為藥物，乙酰氨基酚為最常見的肝損傷藥物[20-21]。本研究所涉及的首位肝損傷藥物為中草藥(64.0%，57/89)，與Shen等[10]報道的結果一致，不足之處在于絕大多數中藥處方難以追溯。中醫中藥是我國醫療的傳統文化，人們對傳統醫學充滿信賴，在思想觀念上認為傳統中藥不良反應少，然而在實際醫療實踐中，我國傳統中醫中藥在應用的各個環節有待于進一步規范和完善[22]。

2012年之后ACLF患者數量明顯下降，至2015年數量最低，近2年ACLF患者數量再次增加，不僅如此，ALF及SALF患者數量也呈逐漸增加，這與雙向轉診制度完善，基層醫院增加向西安交通大學第一附屬醫院感染科的轉診密切相關。因此，如何進一步提高基層醫院肝病科醫生在肝衰竭方面的診療水平將是需要思考的重要問題。

本研究結果顯示，肝衰竭患者男女比例為2.7∶1。HBV感染及酒精性肝衰竭中男性患者比例顯著高于女性，男性為慢性HBV感染疾病進展的高危因素之一，我國男性居民的飲酒率顯著高于女性[23]。HBV感染、酒精性及藥物性肝衰竭患者的年齡分布區間主要以20～60歲、30～40歲及30～70歲為主。對不同病因肝衰竭年齡變遷進行分析，2013年-2017年HBV相關肝衰竭發病年齡較2008年-2012年患者顯著升高。這與抗HBV治療后的肝病進展延緩，患者生存期延長有關；此外，我國人民老齡化也可能是一方面因素。然而，在肝衰竭救治方面，越是高齡，預后越差，救治難度也越大，因此，高齡人群肝衰竭的救治將成為臨床關注的重要部分。

綜上，HBV感染仍然是我國陜西地區肝衰竭的首要病因，藥物性及酒精性肝衰竭呈升高趨勢，HBV感染相關肝衰竭發病年齡增加。慢性HBV感染的管理仍然是控制肝衰竭的重要環節，同時需加強酒精性及藥物性肝病的防治，高齡人群肝衰竭的救治需加強重視。