肝肉瘤樣癌伴類白血病反應1例報告

儲玉山， 朱小慶， 張玉宇， 趙 輝

南通大學附屬醫院 介入放射科， 江蘇 南通 226001

1 病例資料

患者男性，65歲，因“上腹部疼痛3 d”于2017年10月7日入本院。既往史：糖尿病病史5年，口服二甲雙胍，控制情況不詳。否認肝炎、結核等傳染病病史，無吸煙飲酒嗜好，無家族遺傳病史。入院查體：腹部平軟，上腹部有壓痛伴肌衛，無反跳痛，肝脾肋下未及，無移動性濁音，雙下肢無浮腫。血常規：白細胞計數28.3×109/L，中性粒細胞分類91.2%，中性粒細胞計數25.81×109/L，血紅蛋白93 g/L，血小板計數163.0×109/L。肝功能檢查：AST 205 U/L，ALT 76 U/L，TBil 40.0 μmol/L，DBil 29.1 μmol/L，Alb 24.7 g/L。AFP 3.59 ng/ml。異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)124.00 mAU/ml。腫瘤標志物檢查：CEA 1.7 ng/ml，CA19-9 8.6 U/ml。CT平掃：肝右葉見片狀稍低不均勻密度影，范圍約6.1 cm×5.4 cm，內見斑點狀致密影；增強后病灶不均勻強化，周圍見小片類似病灶，腹膜未見明顯腫大淋巴結(圖1)。CT診斷：肝右葉占位，考慮腫瘤性病變。MRI平掃：肝右葉見不規則團塊狀異常信號影，大小約7.8 cm×7.5 cm×6.6 cm，T1WI呈混雜低信號，T2WI呈混雜高信號；增強后明顯不均勻強化，其后緣見小圓形類似病灶(圖2)。MRI診斷：肝右葉占位，結合臨床考慮膿腫可能。肝穿刺活檢病理：(肝穿刺組織)惡性腫瘤。

2017年10月20日在全麻下行肝癌切除，術中見：肝右葉見大小約7.0 cm×7.0 cm腫塊，向外隆起，無包膜，質硬。膈肌和網膜局部侵犯。術后病理(1)大體觀：部分肝組織，12 cm×11 cm×8 cm ，切開見8 cm×7.5 cm×8 cm灰白色腫塊，緊鄰肝被膜及剝離面。門靜脈癌栓：組織1塊，1.2 cm×2 cm×0.8 cm。膈肌腫物：組織2塊，4.5 cm×3 cm×1.5 cm。(2)鏡下：肝惡性腫瘤，脈管癌栓陰性，神經侵犯陰性。肝被膜侵犯陰性，剝離面見腫瘤及壞死。距腫塊1、2cm處肝組織內未見明確腫瘤栓。

送檢“門靜脈癌栓”示腫瘤組織。送檢“膈肌腫物”見腫瘤組織。肝組織免疫組化(Envision法)腫瘤細胞標記結果示：Vimentin(3+)、CD31(+)、LCA(-)、NSE(-)、CgA9(-)、CDX-2(-)、CK20(-)、CK19 (-)、AFP(-)、Hepatocyte(-)、CK18(+)、HMB45(-)、glypican-3(-)、CD34(-)、EBER(-)。肝右葉：結合原HE切片，符合肝肉瘤樣癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma，SHC)(圖3)。

術后第1周復查血常規：白細胞計數9.7×109/L，中性粒細胞分類69.5%，血紅蛋白98 g/L，血小板計數153.0×109/L。CT平掃提示肝右葉術后，術區見金屬影，上腹部見引流管影，術區積氣、積液。后腹膜未見明顯腫大淋巴結。CT診斷：肝右葉術后改變，術區積氣、積液，建議隨訪復查，必要時增強檢查。

術后第8周復查血常規：白細胞計數26.8×109/L，中性粒細胞分類81.1%，血紅蛋白116 g/L，血小板計數215.0×109/L。腹部CT：術區見金屬致密影，肝右后葉不規則低密度影，增強后不均勻強化，腹腔及后腹膜內見多發輕度腫大淋巴結影，最大1枚位于右腎上方，大小約3.6 cm×4.3 cm。CT診斷：肝臟術后所見，肝右后葉腫瘤復發不除外，腹腔及后腹膜多發輕度腫大淋巴結，建議MRI檢查。

術后第9周行經肝動脈化療栓塞術，造影見肝右葉巨塊型腫瘤染色，Progreat微導管超選擇性插管至肝右葉腫瘤供血動脈，予表阿霉素20 mg、奧沙利鉑100 mg灌注，超液化碘油6 ml+表阿霉素10 mg乳劑栓塞，腫瘤內可見碘油沉積。

術后兩個半月患者因腹脹、腹痛就診，復查血常規：白細胞計數49.2×109/L，中性粒細胞分類93.8%，血紅蛋白100 g/L，血小板計數218.0×109/L。MRI檢查示(圖4)：肝臟術后改變，肝內可見多發團塊狀長T1長T2信號影，DWI呈高信號，增強后呈明顯不均勻強化，延遲期強化減退。腹腔內及右側腎周見多發團塊狀類似信號影。MRI診斷：肝臟術后改變；肝臟多發占位，腹腔及右側腎周多發占位，結合病史考慮惡性腫瘤復發伴轉移，較介入術前明顯進展。術后4個月患者死于家中。

注：a，平掃期，肝右葉見片狀稍低不均勻密度影；b，動脈期，病灶不均勻強化，周圍見小片類似病灶；c，靜脈期，病灶不均勻強化。

圖1術前上腹部CT平掃+增強

注：a，平掃期肝右葉見不規則團塊狀異常信號影；b，動脈期T1明顯不均勻強化；c，T2脂肪抑制混雜高信號；d，門靜脈期T1混雜低信號。

圖2術前上腹部MRI平掃+增強

注：a，肝右葉SHC(HE染色，×200)，光學顯微鏡下可見腫瘤細胞由大量梭形細胞組成，伴有核分裂；b，Vimentin強陽性(免疫組化，×200)； c，CK18陽性(免疫組化，×200)。

圖3術后病理結果

2 討論

SHC是發生于肝臟的一種少見的上皮源性惡性腫瘤，惡性程度高，預后較差，病因尚未明確[1]。肉瘤樣癌又稱梭形細胞癌、化生性癌，是一種具有癌與肉瘤樣成分構成的少見惡性腫瘤，其本質是一種特殊類型的癌。其組織來源一直存有爭議，存在多種學說，如“碰撞學說”、“全能干細胞學說”、“化生學說”等[2]。SHC也稱肝細胞癌肉瘤樣分化，是一種較為罕見的原發于肝臟的惡性腫瘤。研究[3]表明，該病占肝活檢病例的3.9%～9.4%，占外科手術切除肝癌的1.8%，多發生于中老年人，無明顯的性別差異。SHC可分為原發性、繼發性、混合性3類。繼發性患者外科手術前多有系統放化療、射頻及介入治療等，致使癌組織壞死變性，癌細胞肉瘤樣變[4]。本例患者術前無肝炎病毒感染史、介入治療及放化療史，故考慮為原發性SHC。

注：a，化學位移反相位，肝內多發團塊狀長T1信號影；b，T2W脂肪抑制，腹腔及腎周可見多發團塊狀長T2信號影；c，T1脂肪抑制增強，肝內病灶明顯不均勻強化。

圖4術后兩個半月上腹部MRI平掃+增強

SHC診斷包括臨床、影像學檢查及病理和免疫組化檢查。該病臨床表現缺乏特異性，主要有乏力、腹痛、腹脹、體質量下降、發熱等非特異性癥狀，實驗室檢查亦無特異性。AFP>400 ng/ml排除胚胎性腫瘤后提示原發性肝癌；CA19-9、CEA有助于排除肝內膽管癌。本例患者術前腫瘤標志物無明顯異常。

SHC影像學可表現為：(1)CT，平掃呈囊實性混雜的低密度，增強掃描動脈期明顯不均勻環形強化，多呈單發的較大腫塊，很少見到明確的子灶。(2)MRI，T1WI大部分呈低或等信號；T2WI大部分呈高或稍高信號，增強掃描強化方式與CT相同。SHC惡性程度高，腫瘤生長迅速，腫瘤周圍部分生長代謝活躍，血管較豐富，動脈期周邊組織明顯強化；中心處缺乏血供導致無強化或分割狀強化，而肝細胞癌常表現為均勻強化或瘤內不規則強化[5]。本例患者術前CT和MRI均表現為增強后明顯不均勻強化，結合患者白細胞明顯升高，診斷為肝膿腫。肝穿刺活檢后明確診斷為肝惡性腫瘤。

確診SHC需要病理學和免疫組化檢查[6]。光學顯微鏡下同一腫瘤組織中既有癌又有肉瘤樣成分，肉瘤成分>50%，且兩者之間有一定的移行。免疫組化檢查腫瘤細胞上皮性標記細胞角蛋白(CK-pan)陽性、上皮膜抗原(EMA)陽性，同時肉瘤樣梭形細胞平滑肌肌動蛋白(SMA陽性)、波形蛋白(Vimentin)陽性[7]。本例患者診斷為SHC的主要依據是：(1)臨床及影像學均支持原發性肝癌；(2)光學顯微鏡下可見惡性上皮及梭形細胞肉瘤樣成分；(3)免疫組化顯示CK18和Vimentin陽性。

SHC的組織學復雜，需與癌肉瘤鑒別。肝癌肉瘤是指腫瘤中同時含有惡性上皮成分和間葉成分，但兩者之間沒有移行。間葉成分主要是骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等，上皮成分主要是腺癌、鱗癌等，其肉瘤細胞中不表達上皮性標志物(CK、EMA陰性)，這是診斷癌肉瘤最重要的依據[8-9]。SHC中的肉瘤樣成分由癌細胞化生而來，無真正的上皮和間葉組織，免疫組化只有上皮性和間葉性兩種標志物表達陽性。

類白血病反應是指機體受到某些疾病或外界因素刺激后，造血組織產生類似白血病反應。白細胞計數一般超過25×109，存在原發性疾病，去除病因后血液大多可恢復正常，骨髓象無明顯形態學異常。腫瘤患者類白血病反應發病機制[10]，可能是腫瘤細胞發生炎性壞死等，產生刺激骨髓細胞生長的因子，致骨髓內大量細胞釋放，外周血白細胞明顯升高。無論重度感染或是惡性腫瘤，誘發類白血病反應均預示病情危重，預后兇險。本例SHC患者出現類白血病反應，術前白細胞計數28.3×109/L，MRI診斷考慮肝膿腫，肝穿刺活檢為惡性腫瘤，手術切除術后白細胞水平降至正常。復發后再次明顯升高。由于腫瘤未能有效控制，白細胞計數從26.8×109/L持續性上升至49.2×109/L。過多的白細胞通過多種機制介導全身炎癥反應，導致組織損傷，血液黏稠度升高，形成血栓甚至彌漫性血管內凝血傾向[11]。回顧本例患者，類白細胞反應和病情控制密切相關，術前出現類白血病反應提示腫瘤惡性程度高，術后出現類白細胞反應提示復發且預后不良。

SHC的惡性程度高，預后較差，主要與腫瘤大小、分化程度、臨床分期、手術切除范圍等有關[12-13]。手術切除為治療該病的首選方法，同時根據病理結果，可針對性進行輔助化療及介入治療。本例患者手術切除后腫瘤2個月復發，介入治療沒有明顯療效，術后4個月患者死亡，提示該腫瘤惡性程度高，侵襲性大，預后不良。分子靶向治療與免疫療法治療原發性肝癌更為精準，近年來進展較快[14]，成為肝癌治療的發展方向，但二者在SHC的應用尚未有報道，能否改善SHC預后，值得進一步研究。