以發(fā)熱、肝損傷伴重度血小板減少為表現(xiàn)的布魯氏桿菌病1例報告

夏彬鳳， 蔡艷俊， 杜忠華， 齊 月， 李婉玉

吉林大學第一醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科； b.肝膽胰內(nèi)科； c.血液科， 長春 130021

布魯氏桿菌病是由布魯氏桿菌引起的人畜共患傳染病，可累及多個器官，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、肝損傷、血象改變等，臨床表現(xiàn)多樣，因此首診可就診于不同科室，易誤診和漏診。布魯氏桿菌病患者其血常規(guī)白細胞半數(shù)正常或輕度減少，淋巴細胞增，可出現(xiàn)輕或重度貧血，而血小板的特點尚缺乏系統(tǒng)分析。有多個病例報道布魯氏桿菌病存在血小板減少，但綜合國內(nèi)外相關(guān)報道，以肝損傷就診，血小板嚴重降低且無出血表現(xiàn)，臨床相對少見。

1 病例資料

患者女性，農(nóng)民，50歲，主因“乏力、尿黃2月余，腹脹伴發(fā)熱1月余”于2019年5月18日入本院肝膽胰內(nèi)科。該患者2個月前因乏力、尿黃、頭痛就診于當?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)肝功能異常：AST 210 U/L，ALT 65.8 U/L，GGT 582 U/L，ALP 676 U/L。血常規(guī)正常，給予保肝治療后，癥狀略好轉(zhuǎn)。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，乏力加重，伴有發(fā)熱，未測體溫，無寒戰(zhàn)，自行服用退熱藥物治療，行相關(guān)檢查提示肝硬化，脾腫大。血常規(guī)均正常。為進一步診治就診于本院。

既往因腰間盤突出長期口服“止痛藥物”(具體不詳)。此次病前口服多種成分不明藥物。無高血壓、糖尿病病史；無肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認飲酒史。

查體：體溫36.7 ℃，呼吸18次/min，心率84次/min，血壓101/62 mm Hg，貧血貌，腹部膨隆，腹軟，腹部無壓痛，無反跳痛及肌緊張，移動性濁音陽性，余查體未見明顯異常。

入院血常規(guī)檢查：白細胞1.84×109/L，中性粒細胞絕對值0.99×109/L，淋巴細胞絕對值0.71×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值0，紅細胞3.14×1012/L，血紅蛋白86 g/L，血小板9×109/L；肝功能：AST 234.8 U/L，ALT 73.9 U/L，GGT 599.0 U/L，ALP 689.0 U/L，ChE 3668 U/L，Alb 28.0 g/L，TBil 48.1 μmol/L；外科綜合、甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、抗核抗體、抗線粒體M2型抗體、銅藍蛋白均正常。全腹CT提示肝臟形態(tài)及密度改變，考慮為慢性損傷可能；脾略大；腹腔積液(圖1)。肺CT未見明顯異常。入院后初步診斷為：慢性肝損傷、全血細胞減少癥。給予改善肝功能、抗感染(頭孢吡肟)、重組人粒細胞刺激因子提升白細胞、輸注血小板治療的同時監(jiān)測體溫及完善相關(guān)檢查。

入院后每天發(fā)熱，最高體溫波動于38～39 ℃，偶伴有寒戰(zhàn)，大汗，熱型為波狀熱，應用退熱藥后體溫可降至正常。同時完善骨穿刺，行骨髓涂片、骨髓培養(yǎng)等。頭孢吡肟抗感染治療后，體溫無下降趨勢，白細胞經(jīng)應用重組粒細胞刺激因子(75 μg/d)3 d后恢復正常水平范圍，停用后再次下降，血紅蛋白波動于74～104 g/L。丙種球蛋白(10 g/d)聯(lián)合地塞米松(5 mg/d)連用3 d，間斷輸注血小板治療，血小板無明顯提升且最低達6×109/L。

骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒細胞顆粒增多，空泡變性，成熟紅細胞輕度緡錢樣排列(圖2)。網(wǎng)織紅細胞百分比：3.03%(0.59%～2.07%)。鐵代謝：鐵3.8 μmol/L(7.8～32.2 μmol/L)，鐵蛋白1301.6 μg/L(10～120 μg/L)，促紅細胞生成素、維生素B12、葉酸無降低。血小板抗體陰性。C反應蛋白105.53 mg/L(0～3.5 mg/L)，降鈣素原正常。抗核抗體：陽性，顆粒型1∶320。EB病毒和巨細胞病毒抗體及核酸陰性。流行性出血熱抗體、傷寒凝集試驗陰性。血液科會診：考慮患者血象改變?yōu)槔^發(fā)性，不除外其他感染性因素導致。

再次追問患者病史，患者有牛接觸史，近期關(guān)節(jié)有疼痛感，不除外感染布魯氏菌病，行布魯氏菌病相關(guān)抗體檢查，布魯氏菌病抗體三項：布魯氏菌病IgG抗體檢測陽性；試管凝集試驗>1∶400；虎紅平板凝集試驗陽性，血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)1周結(jié)果回報均為布魯氏菌屬。結(jié)合該患者病情明確診斷為布魯氏桿菌病。應用多西環(huán)素(100 mg，2次/d，口服)聯(lián)合左氧氟沙星(0.2 g，靜點，1次/d)，1 d后患者體溫恢復正常，3 d后血細胞均有所上升，患者好轉(zhuǎn)出院。回家后患者繼續(xù)口服多西環(huán)素及左氧氟沙星6周，未再出現(xiàn)發(fā)熱及關(guān)節(jié)疼痛癥狀，血常規(guī)、肝功能恢復正常(圖3、4)，無明顯不適。

注：骨髓增生活躍，粒細胞顆粒增多(紅色箭頭所示)，空泡變性(綠色箭頭所示)，成熟紅細胞輕度緡錢樣排列(黑色箭頭所示)。

圖2骨髓涂片(瑞氏吉姆薩染色，×1000)

2 討論

發(fā)熱、肝損傷合并血象改變病因多種多樣，可以由感染、血液系統(tǒng)疾病、風濕結(jié)締組織病、超敏反應等導致，本例患者入院時最初疑似血液系統(tǒng)疾病或嚴重感染，最終結(jié)合流行病學及病原學診斷為布魯氏菌病。該病急性期患者以長期發(fā)熱，乏力，多汗，肌肉、關(guān)節(jié)疼痛和肝、脾、淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，慢性期患者多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)損害等[1]。常用的血清學診斷技術(shù)主要有試管凝集試驗[2]，細菌的分離培養(yǎng)是診斷布魯氏菌病的“金標準”，但失敗率高，對慢性布魯氏菌病幾乎無效[3]。

人感染布魯氏桿菌后，菌體主要侵入肝、脾、淋巴、骨髓等單核吞噬細胞系統(tǒng)，引起血液系統(tǒng)的變化，常表現(xiàn)為血細胞減少，淋巴細胞、單核細胞相對升高[4]。本例患者白細胞明顯減少，淋巴細胞和單核細胞不高，骨髓涂片中可見粒細胞系增生活躍，考慮其白細胞減少并非骨髓抑制所致，可能與粒細胞分布異常及破壞增多所致。近十年來國內(nèi)外曾報道過布魯氏桿菌致血小板減少病例[5-7]，最低為1×109/L[5]，且多數(shù)因發(fā)熱伴牙齦出血、皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀而就診。本例患者血小板最低值為6×109/L，疾病過程中未見皮膚紫癜等相關(guān)出血表現(xiàn)，臨床上少見。目前布魯氏桿菌病引起血小板減少可能與下列因素有關(guān)：(1)血小板生成減少；(2)血小板破壞增多；(3)脾功能亢進；(4)組織細胞吞噬作用[8]；(5)骨髓肉芽腫性浸潤；(6)免疫應答致血小板相關(guān)抗體產(chǎn)生[6]。本例患者骨髓涂片中，未見骨髓抑制、肉芽腫性浸潤、產(chǎn)板巨核細胞，吞噬細胞易見，血小板抗體陰性，脾略大，說明血小板減少可能與骨髓巨核細胞產(chǎn)血小板功能差或脾功能亢進有關(guān)，單次骨穿刺亦不能除外組織細胞吞噬。

對于布魯氏菌病的治療，常聯(lián)合多西環(huán)素和氨基糖苷類[9-10]，研究[7]報道對于血小板降低，可應用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合丙種球蛋白治療。本例患者在診斷前應用4代頭孢抗感染治療，在此基礎(chǔ)上應用激素聯(lián)合丙種球蛋白治療后體溫無變化，且血小板無升高。確診布魯氏菌病后經(jīng)多西環(huán)素聯(lián)合左氧氟沙星足量療程治療后，白細胞、紅細胞及血小板正常，考慮治療有效。

回顧分析該患者的疾病特點，其因發(fā)現(xiàn)肝功能損傷就診，臨床醫(yī)生因全血細胞減少及發(fā)熱、乏力、多汗、脾大等不典型臨床表現(xiàn)，仔細詢問患者相關(guān)流行病學史及完善布魯氏菌病相關(guān)檢查后確診布魯氏菌病。因此，對于臨床醫(yī)生，應提高分析與辨別能力，提升臨床思維能力，加強對布魯氏桿菌病癥狀復雜多樣性的認知，對于不明原因發(fā)熱、血象下降明顯，或者肝損傷的患者，要考慮布魯氏桿菌病可能。對合并血小板降低的患者，如果經(jīng)濟條件差不能應用丙種球蛋白或有激素應用禁忌，足療程抗布魯氏桿菌治療后效果較好。