以發熱、肝損傷伴重度血小板減少為表現的布魯氏桿菌病1例報告

夏彬鳳， 蔡艷俊， 杜忠華， 齊 月， 李婉玉

吉林大學第一醫院 a.心血管內科； b.肝膽胰內科； c.血液科， 長春 130021

布魯氏桿菌病是由布魯氏桿菌引起的人畜共患傳染病，可累及多個器官，患者表現為發熱、肝損傷、血象改變等，臨床表現多樣，因此首診可就診于不同科室，易誤診和漏診。布魯氏桿菌病患者其血常規白細胞半數正常或輕度減少，淋巴細胞增，可出現輕或重度貧血，而血小板的特點尚缺乏系統分析。有多個病例報道布魯氏桿菌病存在血小板減少，但綜合國內外相關報道，以肝損傷就診，血小板嚴重降低且無出血表現，臨床相對少見。

1 病例資料

患者女性，農民，50歲，主因“乏力、尿黃2月余，腹脹伴發熱1月余”于2019年5月18日入本院肝膽胰內科。該患者2個月前因乏力、尿黃、頭痛就診于當地醫院，發現肝功能異常：AST 210 U/L，ALT 65.8 U/L，GGT 582 U/L，ALP 676 U/L。血常規正常，給予保肝治療后，癥狀略好轉。1個月前無明顯誘因出現腹脹，乏力加重，伴有發熱，未測體溫，無寒戰，自行服用退熱藥物治療，行相關檢查提示肝硬化，脾腫大。血常規均正常。為進一步診治就診于本院。

既往因腰間盤突出長期口服“止痛藥物”(具體不詳)。此次病前口服多種成分不明藥物。無高血壓、糖尿病病史；無肝炎、結核等傳染病史，否認飲酒史。

查體：體溫36.7 ℃，呼吸18次/min，心率84次/min，血壓101/62 mm Hg，貧血貌，腹部膨隆，腹軟，腹部無壓痛，無反跳痛及肌緊張，移動性濁音陽性，余查體未見明顯異常。

入院血常規檢查：白細胞1.84×109/L，中性粒細胞絕對值0.99×109/L，淋巴細胞絕對值0.71×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值0，紅細胞3.14×1012/L，血紅蛋白86 g/L，血小板9×109/L；肝功能：AST 234.8 U/L，ALT 73.9 U/L，GGT 599.0 U/L，ALP 689.0 U/L，ChE 3668 U/L，Alb 28.0 g/L，TBil 48.1 μmol/L；外科綜合、甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、抗核抗體、抗線粒體M2型抗體、銅藍蛋白均正常。全腹CT提示肝臟形態及密度改變，考慮為慢性損傷可能；脾略大；腹腔積液(圖1)。肺CT未見明顯異常。入院后初步診斷為：慢性肝損傷、全血細胞減少癥。給予改善肝功能、抗感染(頭孢吡肟)、重組人粒細胞刺激因子提升白細胞、輸注血小板治療的同時監測體溫及完善相關檢查。

入院后每天發熱，最高體溫波動于38～39 ℃，偶伴有寒戰，大汗，熱型為波狀熱，應用退熱藥后體溫可降至正常。同時完善骨穿刺，行骨髓涂片、骨髓培養等。頭孢吡肟抗感染治療后，體溫無下降趨勢，白細胞經應用重組粒細胞刺激因子(75 μg/d)3 d后恢復正常水平范圍，停用后再次下降，血紅蛋白波動于74～104 g/L。丙種球蛋白(10 g/d)聯合地塞米松(5 mg/d)連用3 d，間斷輸注血小板治療，血小板無明顯提升且最低達6×109/L。

骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒細胞顆粒增多，空泡變性，成熟紅細胞輕度緡錢樣排列(圖2)。網織紅細胞百分比：3.03%(0.59%～2.07%)。鐵代謝：鐵3.8 μmol/L(7.8～32.2 μmol/L)，鐵蛋白1301.6 μg/L(10～120 μg/L)，促紅細胞生成素、維生素B12、葉酸無降低。血小板抗體陰性。C反應蛋白105.53 mg/L(0～3.5 mg/L)，降鈣素原正常。抗核抗體：陽性，顆粒型1∶320。EB病毒和巨細胞病毒抗體及核酸陰性。流行性出血熱抗體、傷寒凝集試驗陰性。血液科會診：考慮患者血象改變為繼發性，不除外其他感染性因素導致。

再次追問患者病史，患者有牛接觸史，近期關節有疼痛感，不除外感染布魯氏菌病，行布魯氏菌病相關抗體檢查，布魯氏菌病抗體三項：布魯氏菌病IgG抗體檢測陽性；試管凝集試驗>1∶400；虎紅平板凝集試驗陽性，血培養和骨髓培養1周結果回報均為布魯氏菌屬。結合該患者病情明確診斷為布魯氏桿菌病。應用多西環素(100 mg，2次/d，口服)聯合左氧氟沙星(0.2 g，靜點，1次/d)，1 d后患者體溫恢復正常，3 d后血細胞均有所上升，患者好轉出院。回家后患者繼續口服多西環素及左氧氟沙星6周，未再出現發熱及關節疼痛癥狀，血常規、肝功能恢復正常(圖3、4)，無明顯不適。

注：骨髓增生活躍，粒細胞顆粒增多(紅色箭頭所示)，空泡變性(綠色箭頭所示)，成熟紅細胞輕度緡錢樣排列(黑色箭頭所示)。

圖2骨髓涂片(瑞氏吉姆薩染色，×1000)

2 討論

發熱、肝損傷合并血象改變病因多種多樣，可以由感染、血液系統疾病、風濕結締組織病、超敏反應等導致，本例患者入院時最初疑似血液系統疾病或嚴重感染，最終結合流行病學及病原學診斷為布魯氏菌病。該病急性期患者以長期發熱，乏力，多汗，肌肉、關節疼痛和肝、脾、淋巴結腫大為主要表現，慢性期患者多表現為關節損害等[1]。常用的血清學診斷技術主要有試管凝集試驗[2]，細菌的分離培養是診斷布魯氏菌病的“金標準”，但失敗率高，對慢性布魯氏菌病幾乎無效[3]。

人感染布魯氏桿菌后，菌體主要侵入肝、脾、淋巴、骨髓等單核吞噬細胞系統，引起血液系統的變化，常表現為血細胞減少，淋巴細胞、單核細胞相對升高[4]。本例患者白細胞明顯減少，淋巴細胞和單核細胞不高，骨髓涂片中可見粒細胞系增生活躍，考慮其白細胞減少并非骨髓抑制所致，可能與粒細胞分布異常及破壞增多所致。近十年來國內外曾報道過布魯氏桿菌致血小板減少病例[5-7]，最低為1×109/L[5]，且多數因發熱伴牙齦出血、皮膚紫癜、關節疼痛等癥狀而就診。本例患者血小板最低值為6×109/L，疾病過程中未見皮膚紫癜等相關出血表現，臨床上少見。目前布魯氏桿菌病引起血小板減少可能與下列因素有關：(1)血小板生成減少；(2)血小板破壞增多；(3)脾功能亢進；(4)組織細胞吞噬作用[8]；(5)骨髓肉芽腫性浸潤；(6)免疫應答致血小板相關抗體產生[6]。本例患者骨髓涂片中，未見骨髓抑制、肉芽腫性浸潤、產板巨核細胞，吞噬細胞易見，血小板抗體陰性，脾略大，說明血小板減少可能與骨髓巨核細胞產血小板功能差或脾功能亢進有關，單次骨穿刺亦不能除外組織細胞吞噬。

對于布魯氏菌病的治療，常聯合多西環素和氨基糖苷類[9-10]，研究[7]報道對于血小板降低，可應用糖皮質激素聯合或不聯合丙種球蛋白治療。本例患者在診斷前應用4代頭孢抗感染治療，在此基礎上應用激素聯合丙種球蛋白治療后體溫無變化，且血小板無升高。確診布魯氏菌病后經多西環素聯合左氧氟沙星足量療程治療后，白細胞、紅細胞及血小板正常，考慮治療有效。

回顧分析該患者的疾病特點，其因發現肝功能損傷就診，臨床醫生因全血細胞減少及發熱、乏力、多汗、脾大等不典型臨床表現，仔細詢問患者相關流行病學史及完善布魯氏菌病相關檢查后確診布魯氏菌病。因此，對于臨床醫生，應提高分析與辨別能力，提升臨床思維能力，加強對布魯氏桿菌病癥狀復雜多樣性的認知，對于不明原因發熱、血象下降明顯，或者肝損傷的患者，要考慮布魯氏桿菌病可能。對合并血小板降低的患者，如果經濟條件差不能應用丙種球蛋白或有激素應用禁忌，足療程抗布魯氏桿菌治療后效果較好。