飲酒與肺癌化療相關性惡心嘔吐關系的研究進展

王露 顧芬

肺癌位居惡性腫瘤發病及死亡的首位[1]。據全國腫瘤中心登記的最新數據顯示，肺癌是男性中最常見的惡性腫瘤，發病率為 50.04/10萬，在女性惡性腫瘤中為第二常見，發病率為 23.63/10萬；肺癌也是男性和女性惡性腫瘤最常見的死因，男性死亡率為 40.21/10萬，女性死亡率為 16.88/10萬[2]。既往研究表明飲酒與肺癌存在相關性；現有報道偶爾飲酒對癌癥患者生存有利；同時可能會減輕肺癌化療導致的惡心嘔吐程度。

飲酒與肺癌發病的關系

一、飲酒協同吸煙增加患肺癌風險

早期文獻[3]報道吸煙是肺癌的致病因素，飲酒顯著增加吸煙肺癌患者淋巴微核形成，飲酒協同吸煙是肺癌的致病因素。許小琴[4]研究得出吸煙是導致肺癌的主要危險因素，飲酒可能不是，但可能與吸煙有協同作用，喝茶是肺癌的保護性因素。吸煙和飲酒增加非小細胞肺癌(Non-small cell cancer，NSCLC)患者P53的突變率，飲酒本身雖然不是致畸因素，可能加強其他已知致癌物的作用，從而對肺癌的發展和行為產生影響[5]。

二、酒精在肺癌病因學中沒有獨立的作用

2006年，魏鑼沛等[6]對開灤集團全體在職及離退休男性員工進行隨訪8.88年，隨訪期間收集新發肺癌病例共913名，從飲酒頻率(不飲酒，既往飲酒，現在飲酒<1次/d，現在飲酒≥1次/d)和類型(紅/啤酒，白酒)以及分層分析(吸煙,非吸煙組)得出不能認為飲酒頻率和類型與肺癌發病存在相關性，吸煙與非吸煙兩種人群中飲酒與肺癌發病無統計學意義。Chao C[7]等研究發現飲用啤酒、紅酒、白酒或烈性酒一杯/d和飲用含有酒精飲料三杯/d與肺癌之間無顯著相關；30歲時飲酒與患肺癌風險無關；但45歲時大量飲酒患鱗狀上皮細胞癌風險增加一倍多，與腺癌無關。BagnardiV等[8]研究發現非吸煙者飲酒與肺癌發病無關；雖然不能排除吸煙和飲酒的協同作用，但結果表明酒精在肺癌病因學中并沒有獨立的作用。

三、飲酒量與肺癌發病風險、預后的相關性

王倩倩[9]研究結果表示男性過量飲酒(≥35.0 drinks/week，1drink=12.5g)增加患肺癌的風險，并加速患者死亡進程；短時間大量飲酒者死亡率高于長期少量飲酒者。Printz C[10]研究發現飲酒(>3 drinks/d)是肺癌發病危險因素，喝啤酒比白酒和烈酒的患病風險高。FehringerG.等[11]研究發現飲酒與肺癌發病風險呈負相關，尤其是那些低水平的適當的飲酒者和喝白酒、烈酒者，不包括啤酒者。lvarez-Avellón S M等[12]研究得出飲酒0.1～9.9g/d者吃蔬菜116.65g/d和水果233.13g/d能降低患肺癌的風險；ADH(乙醇脫氫酶)1B 48His等位基因攜帶者飲酒10～29.9g/d增加患肺癌風險；飲酒>30g/d和吸煙指數(包年)≥36增加患肺癌的風險。過量飲酒，尤其是啤酒增加患肺癌風險，適量飲酒和健康飲食方式降低患肺癌風險。

遺傳和飲酒是肺癌發病的重要影響因素

NSCLC占肺癌的80%，白細胞介素(IL-1beta)基因多態性性與NSCLC的發病風險呈正相關，IL-1beta-31T/T或者-511C/C的攜帶者并且大量飲酒具有NSCLC患病的高風險[13]。Huang B等[14]研究發現功能基因變異的c-Jun及其與吸煙、飲酒的相互作用增加了中國南部和東部地區肺癌的易感性。XunX等[15]研究表明CLPTM1L基因變異增加中國西北漢族人群肺癌易感性，飲酒可能與CLPTM1L多態性協同作用，導致總體肺癌易感性增加。康世榮[16]研究發現XRCC1 Arg194Trp和Arg280His基因多態性也是NSCLC獨立的危險因素,但改變飲酒等不良習慣有利于預防NSCLC。Kakino K等[17]研究發現細胞色素P450 2E1(CY P450 2E1)rs2031920和兒茶酚-o-甲基轉移酶(COMT)基因 rs4680并不是導致日本人群肺癌風險的主要因素，但過量飲酒的CY P450 2E1 rs2031920和COMT rs4680受試者比適當飲酒者具有至少一個T等位基因者的患病風險要高得多。遺傳因素可以獨立或協同大量飲酒影響肺癌發病。

飲酒與肺癌化療相關性惡心與嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)發生的關系

一、肺癌治療現狀及常見化療不良反應

肺癌治療的未來方向是在多學科綜合治療模式基礎上，采用手術治療，新輔助化療，輔助化療以及分子靶向治療相結合的策略[18]。雖然靶向治療和免疫治療是NSCLC治療的新趨勢，但是傳統化療在輔助治療，局部晚期治療中仍然占有重要地位[19]。而化療會導致多種不良反應，惡心、嘔吐等不良反應尤為突出。

二、國內研究進展

劉敏等[20]回顧性研究發現肺癌化療后CINV發生的危險因素包括飲酒，但無法獲得飲酒量信息，文獻中提到乙醇攝入100g/天，CINV發生率低，嘔吐反應輕。潘志格等[21]研究發現飲酒量越大對鼻咽癌化療所致的CIV發生率越小以及嚴重程度明顯降低,并且對止吐治療效果明顯提高。盧久琴等[22]研究發現，無飲酒史的肺癌化療患者CINV發生率高。盧瑋冬等[23]通過單因素分析發現有飲酒史的肺癌化療患者CINV發生率偏低。但黃萍等[24]研究表明有飲酒史的腫瘤患者化療后CINV發生率明顯高于無飲酒史者，飲酒史作為藥物治療后發生嘔吐的危險因素之一。所以飲酒史與化療后CINV的發生率存在相關性，是保護性因素還是危險因素結論不一。國內相關研究僅進行初步調查，未對飲酒量、頻率、種類以及CINV的分度做進一步研究。

三、國外研究進展

SekineI等[25]研究發現不飲酒者容易導致CINV急性期治療失敗。RhaS Y等[26]對韓國癌癥患者CINV發生危險因素研究發現，年輕人、低飲酒量、預期發生惡心的患者需要關注。Anonymous[27]對94例婦科腫瘤患者首次化療后CINV發生危險因素進行研究得出年輕患者和習慣性飲酒患者更容易出現急性惡心。Uomori T等[28]對日本乳腺癌患者中接受高催吐藥物的輔助化療的研究得出習慣性飲酒(>3次/week)與低CINV發病率有關，影響酒精代謝的主要代謝酶之一是乙醛脫氫酶2(ALDH2)，其基因分三種類型包括野生型、雜合子、突變型純合子，在ALDH2雜合子基因型中習慣性飲酒的患者CR階段比不飲酒者高，所以ALDH2基因多態性患者對低CINV發生率密切相關。Kawazoe H等[29]對日本乳腺癌初次化療的103名患者發生CINV數據進行達6年多的記錄，將其分為完全未發生即化療后無嘔吐和未使用止吐藥(Complete response，CR)、急性期、延遲期三個階段，在接受蒽環類抗腫瘤藥同時使用阿瑞吡坦、帕洛諾司瓊以及地塞米松三種止吐藥物的患者中，得出年齡<50歲和BMI<27.5kg/m2者都是CINV發生高風險因素；而有飲酒習慣者是低風險。

飲酒，尤其是低飲酒量是CINV發生的危險因素。經過止吐藥物治療，無飲酒習慣導致CINV的發生率高以及治療的失敗，而習慣性飲酒CINV發生率低。飲酒量對化療方案的制訂以及止吐藥物的使用具有指導性意義。

CY P450 2E1是酒精代謝的主要代謝酶之一和某些化療藥物代謝所需的物質

人體主要代謝酒精和代謝化療中經常使用的化療藥物順鉑和依托泊苷都需要CY P450 2E1[30]。當體內缺乏CY P450 2E1可導致生理不適反應；同樣在化療的患者中缺乏CY P450 2E1導致對化療藥物的不耐受，不良反應較多。慢性習慣性飲酒的肺癌患者體內CY P450 2E1活性強，化療反應輕，化療過程較順利。

不足和展望

吸煙作為導致肺癌的主要危險因素，但是飲酒仍然存在爭議，現無統一定論；基因突變攜帶者大量飲酒增加患肺癌風險，偶爾飲酒對肺癌預后較好得到證實；一些國外研究得出飲酒史與化療后不良反應發生以及嚴重程度存在相關性，國內未進行深入研究，因此開展肺癌患者飲酒與化療導致CINV相關研究非常必要。