肺癌患者血清脂肪因子水平的變化及意義

李志鵬 楊玉坤

肺癌是我國乃至全球惡性腫瘤的首位死因，根據WHO數據顯示，2018全球肺癌新發病例和死亡病例分別為192.3萬例和165.3萬例，其中我國肺癌新發病例和死亡病例分別為74.5萬例和63.7萬例[1-2]。脂肪因子是由脂肪組織分泌的肽類物質，以往認為脂肪因子主要參與機體的能量代謝，但近年的研究表明，其在腫瘤的發生、發展中也起著關鍵性的調節作用[3]。截至目前，國外有少量關于肺癌患者血清脂肪因子臨床意義的報道，而國內尚未見到相關報道[4]。鑒于此，本研究回顧性選擇我院收治的44例肺癌患者和25例健康成人作為研究對象，檢測受試者血清瘦素、脂聯素和生長素釋放肽的濃度，探討這些因子與肺癌患者臨床病理特征和預后的關系，旨在為肺癌病情評估和發病機制研究提供一定參考。

資料與方法

一、研究對象資料

回顧性選擇我院2015年6月至2018年12月收治的肺癌患者作為研究對象。納入標準：①入組前未接受針對肺癌的任何治療；②肺癌診斷經病理證實；③患者及家屬簽署診療同意書；④完善影像學檢查，滿足疾病分期和TNM分期條件。排除標準：①合并其它惡性腫瘤；②預計生存時間不超過3個月；③合并心、肺等嚴重內科疾病；④應用可影響血清脂肪因子水平的藥物。共納入44例肺癌患者，其中男性39例，女性5例；年齡48～92歲，平均(65.9±9.9)歲；BMI 15.6～25.9 kg/m2，平均(21.4±2.2) kg/m2。肺癌患者的臨床特征(見表1)。同期選擇我院25例健康體檢者作為對照，其中男性21例，女性4例；年齡44～89歲，平均(61.6±12.3)歲；BMI 16.5～25.0 kg/m2，平均(21.1±2.1) kg/m2。肺癌組和正常對照組性別(χ2=0.302，P=0.583)、年齡(t=-1.603，P=0.114)、BMI(t=-0.569，P=0.571)差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究按照赫爾辛基宣言進行，并經本院倫理委員會批準。

二、血清脂肪因子水平檢測

入院后第1天，受試者保持仰臥姿勢并休息20 min，采集空腹肘靜脈血10 mL，室溫下自然凝固15 min。離心15 min(2500 rpm)后收集上清液，并保存至-70℃冷凍冰箱內儲存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清瘦素、脂聯素和生長素釋放肽水平，所需試劑盒均購自上海晨易生物科技有限公司，所有操作嚴格按照說明書進行。

表1 肺癌患者的臨床特征

三、隨訪

每隔1～3個月通過電話或復診方式對肺癌患者進行隨訪，了解生存情況。死亡為陽性事件，失訪或截至末次隨訪(2019年6月)仍存活以刪失數據表示。

四、統計學方法

結 果

一、正常對照組和肺癌組血清脂肪因子水平比較

與正常對照組相比，肺癌組血清瘦素水平較低，血清脂聯素、生長素釋放肽水平較高，瘦素/脂聯素比值較低，差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

二、肺癌患者血清脂肪因子水平與臨床病理特征的關系

不同年齡、體重減輕、ECOG評分、組織學分型、T分期、N分期、M分期、疾病分期肺癌患者間的血清脂肪因子水平差異未見統計學意義(P>0.05)(見表3～10)。

表2 正常對照組和肺癌組血清脂肪因子水平比較

表3 不同年齡患者間的血清脂肪因子水平

表4 體重減輕程度不同患者的血清脂肪因子水平

表5 不同ECOG評分患者的血清脂肪因子水平

三、肺癌患者血清脂肪因子水平與生存時間的關系

將瘦素、脂聯素、生長素釋放肽、瘦素/脂聯素比值根據各自的中位數分為高低兩組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，高瘦素組生存時間優于低瘦素組(中位生存時間分別為984 d和486 d)，差異具有統計學意義(Log rank χ2=11.710，P=0.001)。脂聯素、生長素釋放肽、瘦素/脂聯素高低組間生存時間差異無統計學意義(Log rank χ2分別為0.163，2.447，3.837，P分別為0.686，0.118，0.050)。如圖1～4。

圖1 血清瘦素水平的 Kaplan-Meier 生存曲線

圖2 血清脂聯素水平的 Kaplan-Meier 生存曲線

圖3 血清生長素釋放肽水平的 Kaplan-Meier 生存曲線

圖4 血清瘦素/脂聯素比值的 Kaplan-Meier 生存曲線

四、肺癌患者生存時間的Cox多因素分析

將可能影響患者預后的因素(瘦素、瘦素/脂聯素、年齡、體重減輕、ECOG評分、組織學分型和疾病分期)納入Cox回歸模型，結果顯示，瘦素、ECOG評分、疾病分期是肺癌患者生存時間的獨立危險因素(P<0.05)(見表11)。

討 論

瘦素是由脂肪細胞合成的多效細胞因子，其分泌或功能異常被認為在糖尿病、甲亢等疾病中發揮作用，而其在肺癌疾病發展中作用的研究相對少見。研究顯示瘦素及其受體在多種腫瘤中表達，瘦素基因啟動子區域的多態性與非小細胞肺癌的易感性和早期發作密切相關[5]。本研究結果顯示，與正常對照組相比，肺癌組血清瘦素水平較低。結合既往文獻，我們認為肺癌患者血清瘦素水平降低的可能原因是：①血清瘦素濃度與體內脂肪含量高度相關，肺癌患者常伴有厭食癥、體重減輕和營養不良，出現低BMI和低脂肪量，最終導致瘦素水平降低[6]；②瘦素可能與肺癌組織或其他部位的受體結合，導致其在循環中的濃度降低[7]。與本研究結果相似，Anar等[8]使用microELISA試劑盒檢測肺癌患者的血清瘦素水平，顯示患者血清瘦素水平顯著低于對照組(P<0.001)。

表6 不同組織學分型患者的血清脂肪因子水平

表7 不同T分期患者的血清脂肪因子水平

表8 不同N分期患者的血清脂肪因子水平

表9 不同M分期患者的血清脂肪因子水平

表10 不同疾病分期患者的血清脂肪因子水平

表11 肺癌患者生存時間的Cox多因素分析

注：賦值情況：瘦素≤16.17 ng/mL賦值為0，>16.17 ng/mL賦值為1；瘦素/脂聯素≤0.64賦值為0，>0.64賦值為1；年齡≤65歲賦值為0，>65歲賦值為1；體重減輕≤5 kg賦值為0，>5 kg賦值為1；ECOG評分0分賦值為0，1分賦值為1；組織學分型腺癌賦值為0，鱗狀細胞癌賦值為1，小細胞肺癌賦值為2；疾病分期Ⅰ期賦值為0，Ⅱ期賦值為1，Ⅲ期賦值為2，Ⅳ期賦值為3

盡管瘦素在腫瘤分子機制中的作用尚未闡明，但是研究表明瘦素表達與多種類型的惡性腫瘤預后相關[9]。已有報道證實，血清瘦素水平是胃腺癌、肝細胞癌和結直腸腺癌患者總生存率的重要預測指標[10]。本研究結果顯示，高瘦素組總體生存率顯著高于低瘦素組(P=0.001)，瘦素是肺癌患者生存的獨立危險因素。與本研究相似，Mou等[11]研究肺腺癌在順鉑/培美曲塞化療期間血清瘦素水平與化療療效之間的關系，結果顯示化療期間血清瘦素水平較高的患者具有更好的預后，表明血清瘦素水平是患者預后判斷的有用指標。

脂聯素是血清中存在的最豐富的信號蛋白，在乳腺和前列腺癌細胞中起信號傳導作用[12]。既往關于肺癌患者血清脂聯素水平變化及意義的研究少見。本研究結果顯示，肺癌患者血清脂聯素水平較正常對照組明顯升高。Kerenidi等[13]研究也顯示，肺癌患者血清脂聯素水平較對照組顯著升高(P=0.0003)。然而，一項包括20例晚期 NSCLC患者的研究顯示，患者血清脂聯素水平較正常對照組降低[14]；也有研究顯示肺癌和正常人群血清脂聯素水平無統計學差異[15]。分析與本研究結果不一致的原因，可能是上述研究沒有選擇與肺癌組患者BMI相匹配的對照組。盡管關于脂聯素在肺癌中作用的研究有限，但來自其它病例對照研究的證據表明，體內循環脂聯素濃度與肥胖相關惡性腫瘤(乳腺癌，子宮內膜癌和前列腺癌)的風險呈負相關，并且可能也在胃癌和白血病中發揮作用[5]。因此，需要進一步的前瞻性研究來探討脂聯素在參與肺癌病理生理的具體作用。瘦素/脂聯素比值，是一項肥胖相關性指標，以往研究認為其與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗等關系密切。本研究顯示瘦素/脂聯素比值在肺癌患者中下降(P<0.05)，且比值較高提示有較好的預后，但尚未達到統計學意義(P=0.05)。以往也有研究顯示瘦素/脂聯素比值可作為腫瘤患者的預后指標，比如，Ashizawa等[16]研究認為，瘦素/脂聯素比值是子宮內膜癌患者的獨立預測因子。

生長素釋放肽是攝食調節的重要肽類，研究表明生長素釋放肽水平升高與肺癌等腫瘤患者的惡病質形成有關[17]。本研究結果顯示肺癌患者血清生長素釋放肽水平較正常對照組升高。與本研究相似，Karapanagiotou等[18]研究發現肺癌患者血清生長素釋放肽水平高于正常對照組(P<0.05)，且其中惡病質患者的血清生長素釋放肽水平顯著高于非惡病質患者(P<0.05)。生長激素釋放肽是生長激素釋放的主要調節劑，生長素釋放肽可能通過激活1a型生長激素促分泌素受體(GHS R1a)參與致癌作用。由于血清生長激素釋放肽與體重和BMI呈負相關，肺癌患者血清生長激素釋放肽的增加也可能是惡病質患者厭食和體重減輕的重要機制。先前對神經性厭食癥患者的觀察結果支持了這一假設，患者在診斷厭食癥時表現為生長素釋放肽水平升高，而這一變化在患者病情康復后得到糾正[19]。

本研究還顯示，肺癌患者血清瘦素、脂聯素及生長激素釋放肽水平與年齡、體重減輕、ECOG評分、組織學分型、T分期、N分期、M分期、疾病分期沒有相關關系(P>0.05)，表明血清脂肪因子水平是相對于臨床病理特征獨立存在的指標。以往也有研究表明血清瘦素水平與肺癌患者臨床病理特征(ECOG PS、體重減輕、組織學類型、疾病分期和TNM分類)沒有顯著相關(P>0.05)[8]。

本研究的局限之處：①本研究沒有檢測脂肪因子在肺癌組織中的表達，對脂肪因子的作用認識不足；②本研究僅分析脂肪因子與肺癌患者預后的關系，由于患者接受的治療方案差異較大，無法評估脂肪因子對療效預測的應用價值。

綜上所述，脂肪因子可能參與肺癌的發生發展，其中血清瘦素水平對判斷患者預后具有一定幫助。深入研究脂肪因子與肺癌相互作用的分子機制，有望為發現針對此類信號傳導途徑的新療法提供幫助。