深部熱療聯合化療在晚期小細胞肺癌中的療效觀察

蘇甲林 趙參軍 楊建剛 張輝 鄭瑾

肺癌是全世界最常見的癌癥，包括非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)[1]。小細胞肺癌是一種侵襲性神經內分泌腫瘤，雖然小細胞肺癌占肺癌的15%，但它是最具侵襲性的亞型，其特點是生長迅速，早期廣泛轉移，盡管對初始化療和放療有短期的療效，80%未治愈的局限期小細胞肺癌和100%廣泛期小細胞肺癌患者的預后仍然很差[2]。小細胞肺癌的治療選擇包括化療、放療及少量手術切除，小細胞肺癌患者通常患有轉移性疾病，因此，全身化療是最常見的治療策略[3]。然而，由于對化療耐藥的快速發展，長期預后仍然很差，導致不良結果。在首次診斷為小細胞肺癌的患者中，大約66%的患者已經為廣泛期，5年生存率通常在1%～3%之間[4-5]。雖然大部分小細胞肺癌對化療的總有效率約為80%，但總生存期的中位數仍在8～12個月，其總療效仍不滿意[6-7]。

腫瘤深部熱療具有化療增敏性，高溫會對癌細胞產生直接的細胞毒性，同時也是全身藥物化療藥物的增敏劑[8-9]。深部熱療通過加熱身體腫瘤局部使腫瘤組織局部熱量聚集，使腫瘤局部溫度較高，從而選擇性殺滅腫瘤細胞，而周圍的正常組織不受影響，并且可以增強細胞膜的通透性，加強抗腫瘤藥物的滲透吸收；加溫可增加藥物的攝取及藥物反應速度；深部熱療同時改善腫瘤周邊血液循環，血流量增加利于化療藥物進入腫瘤內，引起腫瘤細胞的熱破壞來增加某些抗腫瘤藥物的細胞毒性效應[10-13]。目前，非小細胞肺癌在綜合治療的作用下取得良好的療效，然而，對于小細胞肺癌的治療效果仍未見明顯提高，本研究對于晚期小細胞肺癌患者采用熱療和依托泊苷聯合順鉑化療的結合，可顯著提高患者的化療療效，延長患者無進展生存期，減輕患者化療的不良反應提高患者生存質量。

資料與方法

一、 一般資料

80例經影像學及病理學確診為晚期小細胞肺癌患者，均為2017年6月1日至2019年5月31日空軍軍醫大學第二附屬醫院中西醫結合腫瘤專科符合納入排除標準的住院患者，按住院順序應用隨機數字表法分為2組：治療組40例，對照組40例，具體資料(見表1)。

表1 兩組病人的一般臨床資料比較

二、納入標準

(1)經病理學和(或)細胞學確診為小細胞肺癌；(2)影像學檢查(CT、MR、ECT、PET/CT)有可見腫瘤，經國際抗癌聯盟(UICC)推出的第8版肺癌TNM分期診斷為Ⅳ期；(3)KPS評分≥70分，預計存活時間大于6個月；(4)具有1個以上可測量病灶或客觀性病灶指標；(5)粒細胞計數≥2.0×109/L，血小板計數≥100×109/L，血紅蛋白≥90g/L；(6)膽紅素、血肌酐、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)在正常范圍內(若有肝轉移，則 ALT 及 AST 應≤1.5 倍正常值上限)；(7)簽署知情同意書。

三、排除標準

(1)不符合診斷標準；(2)化療相關禁忌癥者；(3)不能堅持治療或不配合治療之患者；(4)有顱內轉移患者；(5)患者有出血性疾病；(5)體內有金屬材料植入者；(6)患有精神障礙疾病，不能配合者。

四、剔除標準

(1)納入后未按試驗方案治療的病例；(2)出現顱內轉移病灶需要全腦放療者；(3)試驗中自行退出或不能堅持治療者；(4)出現嚴重不良事件或嚴重不良反應者；(5)臨床試驗中出現嚴重的其它并發疾病者。

研究方法

一、對照組(Chemotherapy，CT)

給予入組患者EP方案全身化療：依托泊苷注射液(齊魯制藥有限公司)100 mg/m2ivgtt d1-3聯合注射用順鉑(齊魯制藥有限公司)75 mg/m2總量分成3 d使用溶于生理鹽水 250mL，每21 d一周期。

治療組(Deep hyperthermia combined with chemotherapy, HCT)：化療方案同對照組，同時于化療每開始d1-3于化療結束后給予腫瘤原發灶深部熱療每天1次，患者平躺或俯臥在治療平臺，使用ZD型體外電場熱療機(ZD-2001，Ⅰ類BF型，威海眾恒醫療設備有限公司)，調節上電極距人體約5cm，頻率為 50Hz，輸出功率 1650VA，治療靶區設置在肺內原發病灶處體表投影區域，調節溫度持在41～43℃之間(測量患者體外模擬溫度在 42℃左右)，持續50 min，熱療后囑患者飲用500溫水，避免脫水。

二、觀察指標

1 近期療效 每2個周期復查一次影像學檢查，按照 RECIST 1.1 標準進行療效評價。包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、進展(PD)以及穩定(SD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。化療結束后，每月復查一次評估患者的無進展生存期。

2 KPS評分 KPS評分量表：依據病人能否正常活動、病情、生活自理程度，對病人的健康狀況進行評分，總分為100分，每10分為一個等級，本研究入組患者符合KPS評分≥70分。

3 不良反應 采用NCI-CTCAE 藥物毒副反應評定標準，分為0～Ⅳ度。

三、統計學方法

所有數據采用SPSS16.0軟件進行統計分析，計數資料使用χ2檢驗，計量資料使用t檢驗，P<0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

一、兩組患者臨床療效的比較

治療組患者的緩解率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0. 05)(見表 2)。研究組患者中位PFS為6個月，顯著大于對照組的中位PFS為4個月，差異有統計學意義(P<0. 05)(見圖1)。

表2 兩組細胞肺癌患者的療效比較

圖1 兩組小細胞肺癌患者的無進展生存期比較

二、兩組治療前后KPS評分變化

對2組患者在化療前和化療結束后均使用KPS評估量表測評，治療組KPS評分較化療前顯著增加(P<0.05)，對照組KPS評分較化療前比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較

三、兩組小細胞肺癌患者的毒性和不良反應比較

將2組患者于化療前和化療結束后，熱療聯合化療組在粒細胞、血小板及惡心、嘔吐的副反應均較單純化療組降低，但其差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組小細胞肺癌患者的毒性和不良反應比較[n(%)]

討 論

小細胞肺癌對化療非常敏感，大多數患者化療后腫瘤縮小，廣泛期小細胞肺癌的標準治療是聯合化療，目前依托泊苷聯合順鉑是小細胞肺癌的一線治療方案。研究表明，對于晚期小細胞肺癌依托泊苷聯合化療后患者很快再出現進展，然而，由于小細胞肺癌對化療的耐藥，導致患者總效仍不佳，預后很差[14]。本研究在晚期小細胞肺癌患者化療的同時給予深部熱療，增強腫瘤細胞膜的通透性，有利于抗腫瘤藥物的進入腫瘤細胞，增敏化療，提高療效。

腫瘤深部熱療是應用能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織局部溫度上升到有效治療溫度，并保持一段時間，從而使腫瘤細胞凋亡，又不損傷正常組織的一種輔助治療方法[15]。熱療是晚期惡性腫瘤的重要治療策略，已有報道通過與放療和化療協同作用來提高某些腫瘤如前列腺癌、卵巢癌、直腸癌、軟組織肉瘤的治療效果[16-17]。雖然確切的分子機制仍然難以捉摸，但一些研究表明，高溫會導致細胞的脫氧核糖核酸、蛋白質和膜損傷，并干擾細胞周期 脫氧核糖核酸和蛋白質合成。所有這些都可能直接或通過觸發凋亡途徑導致細胞死亡[18]。研究發現，高溫可以阻礙脫氧核糖核酸的修復，并且可以使癌細胞對脫氧核糖核酸破壞劑敏感，例如吉西他濱、嘧啶類似物、順鉑及環磷酰胺等[19-22]。

研究表明，高溫可以提高腫瘤中醌氧還原酶的活性，從而提高β-拉帕醌對癌細胞的體外和體內細胞毒性，此外，熱療可以通過抑制DNA-PK激酶活性來增強無線電敏感性雙鏈斷裂修復過程中缺乏非同源末端連接和/或同源重組途徑[23]。在一項隨機3期多中心研究中，局部熱療的新輔助化療對局部高風險軟組織肉瘤患者的局部無進展生存期明顯優于單純新輔助化療[24]。多西紫杉醇聯合腹腔熱灌注化療能有效改善控制晚期卵巢癌患者腹水率、腫瘤緩解率和CA125下降率的總有效率。本研究對晚期小細胞肺癌患者，在化療的同時聯合深部熱療，可顯著提高患者的化療療效及減輕患者化療的不良反應，延長患者生存時間，提高患者生存質量[16,25-26]。

本研究對晚期小細胞肺癌患者給予深部熱療聯合依托泊苷和順鉑方案化療，研究結果顯示，治療組患者中位PFS較對照組患延長2個月，且患者化療后體能也明顯改善；并可以減輕患者化療的不良反應，提高患者生存質量。綜上所述，晚期小細胞肺癌患者采用化療聯合深部熱療的臨床療效優于單獨化療治療，效果確切，值得臨床推廣。