阿爾茨海默病與顱腦外傷患者發病的相關因素

柏 寧，王 勇

（青海省第三人民醫院，青海 西寧 810007）

在全身創傷中，顱腦外傷的發生率排在第二位，每十萬人中便有100～200例顱腦外傷患者[1]，交通意外是導致顱腦外傷的主要原因。對于輕度的顱腦外傷患者而言，盡管沒有致殘與死亡風險，但依然存在頭痛、注意力下降、記憶力衰退、失眠、易疲乏、眩暈、對聲光的敏感度提高、易激惹、焦慮、抑郁等軀體癥狀，對患者的日常工作與生活產生嚴重影響。文獻稱[2]：顱腦外傷是導致阿爾茨海默病的高風險因素，在顱腦外傷發生的早期，某些患者會表現出與阿爾茨海默病相關的生理病理特點，但具體的機制仍沒有完全清晰。另有研究顯示[3]：阿爾茨海默病會提高腦脊液tau水平。我院對三種疾病患者的tau水平進行了檢測，以探討阿爾茨海默病、顱腦外傷之間的關聯性，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料

本研究觀察Ⅰ組（n=20）患者經CT、MRI檢查、簡易精神狀態檢查表（MMSE）、Hachinski缺血量表評估，均符合美國國立精神病、語言交流障礙、卒中研究所-老年性癡呆及相關疾病學會（NINCDS-ADEDA）提出的阿爾茨海默病的診斷標準[4]。其中男性13例、女性7例；年齡64～86歲，平均年齡（72.39±1.17）歲。觀察Ⅱ組20例，男11例、女9例；年齡58～82歲，平均年齡（70.75±2.06）歲；交通意外傷10例、高空墜落傷5例、擊打傷5例；影像學檢查顯示：腦挫傷合并硬膜下血腫15例、急性硬膜外血腫3例、腦內血腫2例。參照組20例，男、女各10例，年齡60～83歲，平均年齡（71.42±1.98）歲。60例患者的入組時間為2018年1月—12月，組間比較年齡、性別資料，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

采集三組患者的腦脊液2 mL，觀察Ⅱ組患者腦脊液的采集時間為受傷后的1～5 d內。離心分離后保存在零下70℃的冰柜中。應用雙抗體夾心酶聯免疫法檢測腦脊液tau蛋白水平，嚴格按照抗人tau蛋白檢測試劑盒說明書操作。

1.3 觀察評定標準

①比較三組患者的腦脊液tau水平。②對觀察Ⅱ組患者隨訪1年，評估顱腦外傷后1個月、1年患者的MMSE量表評分。

1.4 統計學方法

本研究應用SPSS 19.0統計學軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，組間比較進行x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者的腦脊液tau水平比較

觀察Ⅰ組、 觀察Ⅱ組的t a u 蛋白水平分別為（251.36±195.48）ng/L、（250.72±198.64）ng/L，差異無統計學意義（P＞0.05）；參照組患者的tau蛋白水平為（110.82±63.17）ng/L，顯著低于其他兩組（P＜0.05）。

2.2 觀察Ⅱ患者的MMSE量表評分情況

受傷后1個月，患者的MMSE評分（24.08±3.86）分；受傷后1年，評分（20.47±2.73）分，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

上世紀20年代，美國病理學家第一次描述了一種特殊的癡呆表現——受到多次顱腦外傷的拳擊手會伴有運動減緩、思維混亂、震顫以及語言障礙等表現。之后涌現出大量針對顱腦外傷患者出現癡呆癥狀的流行病學研究，并且印證了顱腦外傷和阿爾茨海默病具有一定的相關性，尤其是中重度顱腦外傷，是后期出現阿爾茨海默病的高危因素。顱腦外傷引起的神經退行性過程和顱腦損傷部位、類型、嚴重程度、患者的健康狀況、基因易感性、生活環境等各種因素相關。

阿爾茨海默病是一種神經退行性病變，與年齡因素密切相關，由于病情發展十分緩慢，所以在發病早期，很容易被認為是正常的衰老現象。從神經病理學角度來看，阿爾茨海默病最突出的特點是大腦皮質呈彌散性萎縮、腦室擴大、溝回增寬、大量的神經元丟失、細胞間質出現β淀粉樣蛋白、神經元內出現神經纖維纏結，最終形成老年斑以及淀粉樣血管疾病。顱腦外傷與阿爾茨海默病在病理學改變方面存在許多相似之處，比如突觸損失、tau蛋白磷酸化、小膠質細胞增生、軸突退化等。尤其是神經炎癥反應，是顱腦外傷后引起神經退行性病變的關鍵因素。

tau蛋白是一種微管相關蛋白，在神經細胞中的濃度較高，同時具有正常的生理功能。tau蛋白會形成維管束，在軸突細胞骨架的形成、細胞內蛋白軸漿的運輸中意義重大。tau蛋白基因存在于17號常染色體長臂上[5]，單基因mRNA選擇性的剪切后便形成了tau。tau擁有15個外顯子，外顯子2、3與外顯子10能夠選擇性的剪接，獲得6個亞型，在神經元內的表達較為活躍，但很少見于其他細胞。正常的tau蛋白具有高度的可溶性，而阿爾茨海默病患者的tau蛋白卻存在嚴重磷酸化現象，臨床也叫做異常磷酸化的tau蛋白（p-tau）。p-tau會形成成對的雙螺旋纖維細絲（PHF），并在膠質細胞內或者神經元內形成神經纖維纏結（NFTs）。P-tau蛋白自身的促維管組裝活性較低，能夠競爭性的結合正常的tau蛋白與大分子維管相關的蛋白，最終引起維管功能損傷。阿爾茨海默病患者腦中的tau蛋白水平更高，但主要是p-tau蛋白，正常的tau蛋白數量較少。P-tau具有順式與反式兩種構象，反式構象是生理性的，對維管組裝具有促進作用，但順式構象是病理性的，無法和維管相互結合，反而會組裝成PHF，進一步加重正常tau蛋白的病變。

顱腦外傷發生后，維管tau蛋白會裂解為30～50KD的c-tau蛋白，隨著損傷的軸突膜一起進入患者的腦脊液。顱腦外傷會引起腦脊液中c-tau含量異常升高，可達到正常水平的1000倍以上。因此腦脊液中c-tau水平上升可作為顱腦外傷神經細胞維管損傷的重要評估指標。

主流觀點認為，阿爾茨海默病的發生與膽堿能缺陷、低學歷水平、癡呆家族史、年齡、性別、職業、頭部外傷史等多種因素有關。智力水平較高、早年接受的教育比較完善、積極采取抗衰老措施、適當應用雌激素、避免顱腦外傷，能夠延緩和預防阿爾茨海默病的發生。資料表明：顱腦外傷對阿爾茨海默病的發生率、發生時間產生影響。有學者在長期的研究中發現：與沒有頭部外傷史的阿爾茨海默病患者相比，有顱腦外傷史的阿爾茨海默病患者的發病時間要提前8年。所以，顱腦外傷可能會促使阿爾茨海默病的發生。

本次研究結果表明：阿爾茨海默病患者的tau蛋白與正常的tau蛋白在聚合、磷酸化、裝配能力等各方面均有所不同。阿爾茨海默病的發生和顱腦外傷存在一定的關聯性。