MTHFR基因與2型糖尿病微血管并發癥相關性的研究

萬 芳，周建博

（1.首都醫科大學第四臨床醫學院，北京 100176；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科，北京 100730）

2型糖尿病（T2DM）中，視網膜病變（DR)、糖尿病腎病（DN）和周圍神經病變（DPN）是其主要的微血管并發癥。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的甲基化和C677T多態性與多種代謝疾病相關，且隨地理和種族而異。MTHFR基因變異因其對血漿同型半胱氨酸水平的改變及其對清除過氧亞硝酸鹽自由基的影響，可能在T2DM及其并發癥的病理生理學中發揮作用[3]。本文總結了MTHFR與T2DM微血管并發癥的相關性研究，并探討了相關機制的形成。

1 MTHFR與DR

糖尿病視網膜病變（DR）是T2DM的常見并發癥，晚期常常導致失明。Xu WH分析了MTHFR中國人群中C677T多態性與DR的風險，MTHFR C677T的所有多態性均可增加DR的風險；亞組分析顯示，中國北方和南方地區風險也有所增加[7]。Sun J等人的研究表明，MTHFR基因有C677T突變者血漿Hcy水平均顯著高于無基因突變者，提示可能通過改變Hcy水平來影響DR進展[8]。MTHFR基因啟動子中的高甲基化譜與T2DM并發癥、較高水平的總膽固醇和LDL膽固醇有關，可能是由于低MTHFR表達引起的Hcy的增加使膽固醇合成調節增加，從而影響了DR的發生發展[9]。

2 MTHFR與DN

糖尿病腎病（DN）常見于病史超過10年的病人，是晚期腎衰竭的重要原因。它的臨床表現和DN嚴重程度的差異，以及家族聚集的報道，為該疾病的遺傳成分提供了有力證據。Ma L等人建立DN的風險預測模型使用C677T多態性作為工具變量時，升高的循環Hcy濃度與DN風險增加有因果關系[10]。Yang X表明臨床糖尿病腎病組MTHFR啟動子去甲基化狀態明顯弱于單純性糖尿病組，而臨床DM腎病組Hcy水平顯著地高于單純性DM組[11]。

3 MHTFR與DPN

糖尿病周圍神經病變（DPN）以感覺和自主神經癥狀為主要臨床表現。孫磊等人的研究表明MTHFR基因突變只是DM的危險因素, 而與DPN無關。血清葉酸和 VitB12也可通過影響血清Hcy的水平間接影響2型糖尿病的神經病變[13]。二甲雙胍治療超過6個月的DM2患者，如果攜帶任何功能失調的MTHFR多態性，被認為是導致DPN加重的藥物遺傳學原因[4]。

4 結 論

大多數研究表明MTHFR的多態性和啟動子甲基化在DN和DR中起到了重要的作用，其機制可能是通過改變Hcy的水平從而影響T2DM微血管并發癥的進展。Meta分析仍是確定MTHFR多態性與T2DM微血管病變的重要手段。但由于不同種族、地域,以及肥胖、高血壓、吸煙等個人危險相關因素都會產生造成異質性，最好是區分亞組進行薈萃分析。在T2DM中，高Hcy往往伴隨著胰島素抵抗，所以針對MTHFR靶點治療降低Hcy水平，或有望成為一種新型的輔助治療手段。