膳食果糖與健康關系的研究進展

龐邵杰，綦文濤，宋 歌，王 勇，孫 輝

（國家糧食和物資儲備局科學研究院，北京 100037）

果糖是單糖，是葡萄糖的同分異構體，其與葡萄糖結合后生成蔗糖。自然狀態下，果糖以游離狀態存在于蜂蜜、水果及蔬菜中。目前，人們除了從天然食物中攝取果糖外，更多的是以添加糖的形式攝入。蔗糖和果葡糖漿是消費量最大的添加糖，同時也是膳食果糖的主要來源[1-2]。一分子蔗糖在機體內分解為一分子葡萄糖和一分子果糖。果葡糖漿主要分為F-42型（果糖42%，葡萄糖58%）、F-55型（果糖55%，葡萄糖45%）和F-90型（果糖 90%，葡萄糖 10%）。目前，果葡糖漿由于其良好的甜度和風味正逐漸替代傳統蔗糖糖漿成為食品工業主要的添加糖[3]。

值得注意的是，果糖被食品工業大量用作甜味劑的同時也是全球肥胖、血脂異常、糖尿病等慢性非傳染性疾病快速增長的時期[4,5]。這一現象引起研究者的極大興趣，膳食果糖與健康的關系遂漸成為研究熱點。隨著果糖產業的快速發展，我國居民膳食果糖的攝入水平正穩步提高，深入探討膳食果糖的攝入狀況及其與健康的關系顯得尤為重要。因此，本文將重點探討膳食果糖攝入與肥胖、血脂異常、Ⅱ型糖尿病、高血壓及痛風等慢性非傳染性疾病的關系。

1 果糖與肥胖

早在2004年，Bray[5]分析1967年到2000年間美國人群食物消費模式后，發現從 1970年到1990年間，美國居民膳食果葡糖漿的攝入量增加了 1 000%，同時添加糖中果葡糖漿的占比超過40%，每日膳食中果葡糖漿的供能超過132 kcal，與此同時，美國居民肥胖率增加60%以上。果糖在肝臟中的代謝有利于脂肪合成，且不會刺激胰島素分泌及瘦素的產生。胰島素和瘦素在調節食物攝入量和體重方面起著關鍵的信號傳導作用。因此，Bray認為果糖的攝入與體重的增加有關[5]。Jacobson[6]則認為蔗糖是1970年之前軟飲料中最主要的添加糖，蔗糖在體內的代謝過程中有一半分解為果糖，而果葡糖漿F-42型和F-55型中，果糖只占約一半。從1970年到2000年，美國居民膳食總果糖的攝入量只增加30%。因此，將肥胖的流行歸功于果葡糖漿或/和果糖的攝入增加有待商榷。

Sievenpiper[7]對果糖與體重關系的系統綜述研究發現，適量果糖取代其它碳水化合物攝入時不會導致體重的增加，而高劑量果糖（＞100 g/天）的攝入會導致體重增加。含糖飲料中的添加糖主要為蔗糖和果葡糖漿，多項研究探討了含糖飲料與超重或肥胖的關系。Gibson[8]發表含糖軟飲料與超重肥胖關系的系統綜述，有12項橫斷面研究和8項隊列研究中至少在一個亞組發現含糖軟飲料的攝入有增加體質指數（Body Mass Indes,BMI）水平或超重肥胖的發生風險，3項干預研究發現，不喝含糖軟飲料或飲用低能量的飲料，有助于預防超重者體重的增加。Forshee[9]在兒童青少年人群中進行含糖軟飲料和 BMI關系的 Meta分析，研究包含10項隊列研究和2項隨機對照試驗，結果顯示：含糖軟飲料的攝入與BMI之間似乎不存在相關關系。Malik[10]對兒童和成年人群的系統綜述和 Meta分析結果顯示，每天每增加 1份（330～350 ml）含糖飲料的攝入，持續一年可使兒童 BMI增加 0.06 kg/m2，使成人體重增加0.22 kg；對照試驗結果顯示減少含糖飲料攝入可使兒童BMI降低0.17 kg/m2，增加含糖飲料攝入可使成人體重增加0.85 kg。

目前，膳食果糖攝入與肥胖關系研究的結論并不一致，可能有幾方面原因：（1）膳食果糖的攝入量較難準確測量；（2）難以避免總能量、脂肪、運動等混雜因素的影響；（3）果糖與超重肥胖之間的關系研究仍需大樣本高質量的隨機對照試驗。而目前大部分人群試驗存在方法學上的局限性，且樣本量少，試驗周期短。根據現有證據，尚不能確定果糖/果葡糖漿對體重影響的單獨作用，以及果糖/果葡糖漿的攝入與體重增加風險的關系是否受總能量攝入的影響。

2 果糖與血脂異常

20世紀 80年代初，Simko和 Reaven[11,12]分別研究認為膳食果糖的攝入會影響體內的血脂代謝，導致血脂異常。Livesey[13]進行 Mate分析結果發現，當膳食果糖的攝入量＞50 g/天時，其對餐后甘油三酯（Triglyceride, TG）水平有影響；而當膳食果糖的攝入量＞90 g/天時，才會對空腹TG水平有影響。而有研究表明，在能量相等的情況下，果糖與其他碳水化合物相比，對餐后 TG沒有影響。在高果糖攝入的情況下，對餐后 TG有一定影響[14]。通過包含 24項研究的系統綜述和Meta分析發現：當膳食果糖的攝入量＞100 g/天時，總膽固醇（Total Cholesterol, TC）和低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）的水平升高，當膳食果糖的攝入量＜100 g/天時，對TG和LDL-C的水平無影響。膳食果糖的攝入量在任何水平下對高密度脂蛋白膽固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）的水平均無影響[15]。中國營養學領域的專家共識認為過量果糖（＞100 g/d）攝入增加血漿 TG和TC的水平[16]。

機理研究表明，果糖的主要代謝場所是肝臟，其在果糖激酶、醛縮酶和丙糖激酶的作用下代謝生成葡萄糖、乳酸鹽及脂肪酸。果糖的代謝過程無限速酶的影響。因此，膳食果糖的攝入量影響肝臟中葡萄糖、乳酸鹽及脂肪酸的產生[17]。當高劑量膳食果糖攝入后，血漿脂質水平會出現適應性的增加[17]。然而，高果糖攝入導致的血脂升高與高脂飲食導致的血脂升高在代謝途徑方面明顯不同。由果糖代謝產生的脂肪可暫時性儲存在肝臟中和/或以極低密度脂蛋白（富含 TG）形式分泌到外周血中。從腸道中吸收的膳食脂肪以乳糜微粒（富含 TG）的形式進入外周循環系統[17]。由于乳糜微粒的代謝速度遠快于極低密度脂蛋白的代謝，在高果糖膳食攝入后，會出現血液中TG濃度升高。

因此，綜合考慮目前人群研究和機理研究的證據，可以認為高劑量果糖（＞100 g/天）的攝入會增加血漿TG、TC和LDL-C水平，但不確定是否對血漿HDL-C水平產生影響。然而，當總能量的攝入控制在一定水平時，膳食果糖的攝入與血脂之間的關系并不明確。

3 果糖與糖尿病

高劑量膳食果糖的攝入會引起肝臟葡萄糖水平的適應性增加[18]，同時肝臟TG和尿酸水平升高。肝臟 TG水平的升高是誘導胰島素抵抗的重要因素，尿酸介導的內皮細胞功能異常有助于胰島素抵抗的發生[19]。因此，有研究者認為膳食果糖的攝入會增加肝臟及外周血葡萄糖水平，會引發胰島素抵抗[20,21]。有研究則認為高劑量膳食果糖攝入會適度增加肝臟葡萄糖水平，但與臨床相關的血糖升高無關[17]。在高劑量果糖干預1～4周健康人群中未發現胰島素的敏感性降低[22]。在經過6天的高劑量果糖膳食后，Ⅱ型糖尿病人的中年肥胖子女，其肌肉組織中出現明顯的胰島素抵抗，然而另外類似的研究發現Ⅱ型糖尿病人的非肥胖年輕子女在高果糖膳食后未發現胰島素抵抗[23,24]。膳食果糖對血糖及胰島素代謝可能受遺傳因素和年齡、BMI等其他因素的影響。

多項大規模人群研究探討了膳食果糖對血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平及糖尿病發病的影響。一項包含18項干預試驗的系統綜述和Meta分析結果顯示，膳食果糖等能量交換其它碳水化合物后，可改善糖尿病患者長期的血糖控制，且對糖尿病患者的胰島素水平無影響[21]。另一項干預試驗的系統綜述發現，果糖替代食物或飲料中的蔗糖或葡萄糖后，可有效降低餐后血糖峰值及血液中胰島素濃度[25]。Liverey[13]匯總 42篇干預試驗研究發現膳食果糖的攝入量＜90 g/天時，有益于糖化血紅蛋白水平的控制。最近一項包含15項前瞻性隊列研究的Meta分析發現，與膳食果糖低劑量（9.7 g/天）組相比，高劑量組（35.2 g/天）的糖尿病發生風險并未增加[26]。

基于現有證據，可以認為與葡萄糖、蔗糖相比，等熱量的果糖攝入有益于糖尿病人血糖及糖化血紅蛋白的控制，中低劑量膳食果糖的攝入與糖尿病的發病無關。高劑量膳食果糖（＞100 g/d）的攝入對血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病發病的影響則需要進一步研究。

4 果糖與高血壓

機理研究表明膳食果糖的攝入可能與高血壓的發生有關[27]。短期內大劑量的果糖攝入，可通過刺激交感神經、誘導氧化應激及增加尿酸水平進而增加血壓[27]。長期的高劑量果糖攝入導致腎臟損傷、內皮功能紊亂，增加機體鹽敏感性，激活腎素-血管緊張素系統等而引起高血壓[27,28]。由于膳食果糖引起血壓升高的生理病理機制主要通過動物實驗獲得，有研究者對此提出異議，一方面，目前已發表的動物研究常使用極高劑量的果糖攝入量，不符合正常的生理需求；另一方面，由動物實驗結果外推到人體需謹慎，有必要進行大樣本人群研究的驗證[27,29]。

2012年，一項包含 15項人群干預試驗的系統綜述和Meta分析顯示，果糖等熱量替代其他碳水化合物（葡萄糖、蔗糖、淀粉等）可顯著降低舒張壓和平均動脈壓，對收縮壓無影響。在高熱量果糖攝入試驗中發現，與其他碳水化合物相比，果糖對血壓水平無影響[30]。為了更好的探討“真實世界”中果糖的攝入是否與高血壓的發生存在關聯。2014年，Viranda[31]納入3篇前瞻性隊列研究進行系統綜述和Meta分析，結果發現，與最低五分位組（5.7%～6.0%總能量）相比，最高五分位組（13.9%～14.3%總能量）總果糖的攝入量與高血壓的發病無關。進一步研究發現膳食總果糖的攝入與高血壓發生風險之間存在“U”型關系，即當膳食中總果糖的供能比在 5.9%～9.4%之間時，供能比每增加 1%，高血壓的發病風險下降 0.5%；當總果糖的供能比在9.4%～14.2%之間時，供能比每增加 1%，高血壓的發病風險增加 2.1%。雖然有研究結果表明添加糖或含糖飲料的攝入可能與高血壓有關，但研究者認為膳食中糖的水平對高血壓的影響，可能是繼發于對體重的影響[32,33]。

基于目前研究，不難發現膳食果糖和高血壓關系的機理研究和人群研究的結果存在爭議。就人群研究結果而言，當膳食果糖的攝入量控制在適宜的范圍以內（供能比在 5.9%～9.4%）有益于血壓控制，供能比超過9.4%則增加高血壓的發病風險。

5 果糖與痛風

痛風是由單鈉尿酸鹽沉積所致的炎性關節病，高尿酸血癥是其最主要的危險因素[34]。果糖在肝臟中的代謝，消耗大量的內源性磷酸和ATP，進而增強腺苷酸脫氨酶的活性，促使磷酸腺苷降解產生大量的核苷酸，從而會累積大量尿酸[35]。

美國國家健康和營養調查（1988—1994年）結果顯示含糖飲料（富含果糖）的攝入與血清尿酸水平以及高尿酸血癥的患病率呈正相關[36]。隨后，Choi[37-38]在隊列研究中發現：在男性和女性人群中均顯示，含糖飲料的攝入增加痛風的發病風險，無糖飲料的攝入與痛風的發生風險無關。在男性人群中發現攝入富含果糖的水果或果汁同樣會增加痛風發生的風險[38]。采用食物頻率法來估計膳食果糖的攝入，結果均發現膳食果糖的攝入增加了痛風的發病風險[37-38]。然而，Sun[39]利用美國國家健康和營養調查（1999—2004年）數據采用24 h膳食回顧法評估膳食果糖攝入，結果發現膳食果糖的攝入與高尿酸血癥的發生風險無關聯。

目前研究普遍認為含糖飲料的攝入增加了高尿酸血癥及痛風的發生風險，然而膳食果糖的攝入與高尿酸血癥及痛風的關系并不明確。

6 結論及展望

膳食果糖對健康的影響是多方面的，目前認為高劑量膳食果糖（＞100 g/d）的攝入會增加血漿TG、TC和LDL-C水平；等熱量果糖替代其他碳水化合物有利于血糖及糖化血紅蛋白的控制，中低劑量膳食果糖（＜90 g/d）的攝入與糖尿病的發病無關；膳食果糖供能比在 5.9%～9.4%之間有益于血壓控制，超過 9.4%則增加高血壓的發病風險；尚不能確定膳食果糖與肥胖、高尿酸血癥及痛風的發生風險是否存在關聯。

2014年世界衛生組織建議限制添加糖攝入量，應低于總能量的10%，作為健康膳食的一部分，減少到總能量的 5%將具有更多的健康效益[16]。我國將人群加工食品中糖攝入的風險評估作為貫徹落實國民營養計劃、加強營養素風險評估工作的重要內容。果糖是添加糖的重要組成部分，然而由于我國食物成分數據庫中缺乏果糖數據，對果糖攝入的風險評估及其與健康關系的研究相對匱乏。隨著果糖產業的快速發展，未來我國居民膳食果糖的攝入水平將會穩步提高，補充和完善我國食物成分數據庫中的果糖數據，借助于現有的果糖產業數據以及膳食調查數據探討我國居民膳食果糖的攝入狀況及其與健康的關系顯得尤為重要。