EB病毒所致相關疾病肝損害的研究進展

鐘紹文，劉 澤，司秋圓，黃艷智*

（長春中醫藥大學，吉林 長春 130000）

1 EB病毒概述

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）為嗜人類的淋巴細胞皰疹病毒，1964年由Epstein等首次在非洲兒童的淋巴瘤組織培養中發現[1]。EBV有噬B細胞特性, 若受體細胞具有內吞作用時，那么該病毒就會非常容易的進入到被感染細胞當中[2]，使B細胞抗原改變，激活T細胞，轉化成有細胞毒性的效應T細胞，從而引起相應組織損傷。EBV可以感染B細胞,、T細胞、NK細胞、單核巨噬細胞等, 而EBV編碼抗原VCA、EBNAs等也能進一步激活T細胞[3]。

EBV肝損傷機制是EBV感染細胞的脂質過氧化反應產生了自由基亢進，其毒性作用導致肝細胞受損；又因B淋巴細胞的大量激活引起淋巴結及肝脾腫大，EBV本身對肝細胞并沒有直接的殺細胞作用[4]。另外，EBV所致肝損傷還可使許多細胞過程受影響,如DNA修復、細胞信號傳導、細胞凋亡等，并使糖酵解, 糖異生、蛋白質、脂肪、膽汁分泌和營養素平衡的代謝發生改變[5]。

2 EB病毒相關疾病肝損害

EB病毒感染多指人群感染 EBV 后的一種攜帶狀態，可無臨床癥狀[6]。其中，EBV感染后，青少年多為傳染性單核細胞增多癥（IM），EBV感染后，在人B細胞內建立潛伏感染，只表達潛伏抗原(包括LMP-1、LMP-2、EBER、

EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP等) , 感染者將成為終生帶病毒者；在機體免疫功能受損和某些因素觸發下, 潛伏的EBV可以被再激活, 引起病毒復制及臨床疾病[7]，可造成全身性感染，引起急性肝功能損害誘發急性肝炎，進一步可導致重癥肝炎，嚴重危害患者生命健康[8]。而慢性活動性EBV感染（CAEBV）、EBV相關噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（EBV- HLH）就是在EBV持續感染T淋巴細胞或NK細胞后，造成了EBV相關的淋巴組織增生癥，從而引起肝損傷。

2.1 IM

IM主要表現為：高熱、咽峽炎、頸淋巴結腫大，有的還有外周血異形淋巴細胞增高、肝脾的腫大、皮疹等。原發EBV感染80%～90%有肝臟受累，多能輕微自限，也有發生肝衰竭死亡的病例[9]。EBV所致肝損害多見于7歲以下的兒童，可以只表現為血清中的轉氨酶的上升，也可以僅僅表現為ALP和GGT升高，或均升高的情況[10]。單純EBV感染人體引起相應靶臟器出現形態和功能改變以兒童居多，且肝損害出現明顯黃疸者少見[11]。有少數肝臟損害表現為血清的直接膽紅素升高和膽汁淤積性的黃疸，在黃疸相關的病例中，血清膽紅素的升高常表現在急性EBV感染的早期階段，大多在7天后恢復到正常水平。EBV所致肝損害的病理機制：EBV本身并不感染肝細胞和膽管上皮細胞，往往是EBV感染后淋巴細胞浸潤導致的免疫損傷(如IM、CAEBV和EBV．HLH)。EBV感染的CD8+T細胞可選擇性的被肝臟捕獲，肝庫否細胞表達可溶性分子, 包括TNF-α、Fas配體、IFNγ和從而導致肝臟損傷[12]。

IM感染后多數預后良好，以對癥治療為主，少數有并發癥的患者則預后欠佳，極少數將發展為爆發性IM或致死性IM，死因常為爆發性肝炎、EBV- HLH所致的嚴重出血傾向和肝衰竭。

2.2 CAEBV

CAEBV以發熱、咽峽炎等IM癥狀持續存在或退而復現，伴有多器官損害或間質性肺炎、視網膜眼炎等嚴重并發癥的一類疾病。根據克隆性增生，可分為T 細胞型、NK細胞型和B細胞型。NK細胞型和T細胞型外周血中CD16+ HLA- DR+的大顆粒淋巴細胞和 CD4+/ CD8+ HLADR+的 T細胞分別增多，可為寡克隆或單克隆增生；而B細胞型外周血中CD19陽性的細胞明顯降低。日本以T細胞型和NK細胞型多見，而美國以B細胞型為主[13]。CAEBV 可表現為慢性IM 癥狀或持續肝臟損害。若患兒免疫反應過于強烈或存在有免疫缺陷的相關疾病，將產生嚴重免疫損傷，造成活動性感染，器官衰竭等。

CAEBV的預后較差，可最后發展為淋巴瘤。最終治愈性方法是造血干細胞移植，有文獻報道異體干細胞移植對于免疫重建徹底清除EBV感染有望徹底根治慢性活動性EBV感染[14],但移植后并發癥高, 仍有復發病例。在移植之前，可先通過聯合化療方案控制病情，而沒有經過干細胞移植的患兒則預后不良，較常見的死亡原因有惡性腫瘤、機會性感染及病毒性噬血綜合征。

2.3 EBV-HLH

HLH是嚴重威脅患兒生命的多器官過度炎癥反應綜合征，以高熱、淋巴結及肝脾腫大、高甘油三酯、低纖維蛋白原血癥、血細胞減少為特征。 HLH 分為兩種類型：原發性HLH 和繼發HLH。原發性HLH主要包括家族性HLH和具有HLH相關免疫缺陷綜合征； 繼發性HLH主要發生于各種感染相關的因素、內源性因素（自身免疫病、惡性腫瘤等）以及藥物因素導致，其中又以EBV感染常見。因EBV感染后，使NK、CTL細胞功能缺陷，形成大顆粒的異常增生的淋巴細胞，使 Th1/ Th2失調，使 IFN-γ、 IL-6、GM- CSF的升高，產生了巨噬細胞活化，并與活化的T細胞一起浸潤組織，而細胞因子也作用于組織，從而引起組織的廣泛損傷。其病理學特征為良性淋巴細胞、巨噬細胞增生浸潤器官伴明顯的噬血細胞增多（骨髓單個核細胞中：巨噬細胞＞3%或骨髓穿刺巨噬細胞數＞2500/ ul）。HLH在組織學表現為組織細胞、巨噬細胞的過度增生，可見網狀內皮系統內的混合淋巴組織細胞的堆積。

HLH病情進展迅速，因此，早期識別和診治對于預后非常重要。對于符合HLA診斷，或高度懷疑而暫未確診的病勢兇險的患兒均應積極開始治療；對于進展相對緩慢的患兒可明確診斷后，再行HLH治療。對于病情穩定，癥狀相對較輕的患兒，可先加用糖皮質激素，如不能控制者，可加用依托泊苷（ VP-16）和環孢素 A( CSA)治療。

3 小 結

綜上所述， EBV在人群中普遍易感，其原發感染可引起 IM，如無并發癥，通常無需抗病毒治療，EBV也可引起 CAEBV、EBV- HLH、X-連鎖淋巴細胞增生綜合征，大多數預后不良。目前認為臨床發生EBV感染后，患兒大多表現為輕度肝損害，重者則可能發展為肝衰竭。EBV感染所導致的肝功能損害可以經過對癥支持治療而自然緩解，如果有明顯的肝功能損害者應臥床休息，使用抗病毒藥物等支持治療。 CAEBV和 EBV- HLH出現肝損害時，以針對原發疾病治療為主，除常規對癥支持治療外，需進行骨髓移植和化療，而此時的阿昔洛韋等相關的抗 EBV治療是無效的。深入了解 EBV感染所致肝損害的作用機制，對闡明與之相關的疾病的發生、發展機制有著十分重要的意義，并且對 EBV相關肝損害的發病機制研究、早期診斷、免疫治療和基因靶向治療起到積極的指導作用。