脆性皮膚毛發卷曲綜合征一例

李偉陽，高紅霞*，張慶華

（1.甘肅省婦幼保健院新生兒科，甘肅 蘭州 730050；2.醫學遺傳中心，甘肅 蘭州 730050）

1 病例資料

患兒女，系第2胎，第2產，胎齡32+4周，因“妊娠期高血壓、輕度子癇前期、出現不規律宮縮”自然分娩，出生體重2.04kg，身長43cm，頭圍28cm，Apgar評分9′10′，羊水清亮，無胎膜早破，臍帶胎盤未見異常。患兒父親28歲，轎車司機；母親26歲，護士，孕中期每日用電磁爐自行做飯，無其他化學放射物質等相關接觸史；太爺爺、太奶奶為近親結婚（表親），姑奶奶先天聲帶發育不全。第1胎因唐氏篩查明確診斷21-三體綜合征于孕24周引產。患兒出生后給予保暖、微量奶口飼喂養、靜脈營養等支持對癥治療，住院期間相繼出現高膽紅素血癥、呼吸暫停、喂養不耐受等相關問題，生后7天開始出現頭發、眉毛及睫毛的脫落，至生后21天頭發、眉毛全部脫落，睫毛僅剩幾根，頭皮可見部分毛囊角化，腹股溝及顏面部皮膚反復發紅破損（圖3）。心臟彩超提示繼發孔型小房缺3.6mm，電子喉鏡檢查提示Ⅰ型重度喉軟化癥，血、尿串聯氣相質譜未見異常。頭顱核磁（矯正胎齡37周）提示雙側側腦室旁白質、枕部半卵圓中心、胼胝體壓部多發異常信號，考慮細胞毒性腦水腫，NBNA評分35分。出生42天（矯正胎齡38周）一般情況好，自納奶佳，大小便正常，準予出院。出院后隨訪至今（出生5.5月），體重8.25kg，身長62cm，頭圍42cm，Gesell評分94分，上個月評分93分，皮膚敏感易損，脫落毛發反復新生脫落，新生毛發始終細軟卷曲，似羊毛狀（圖4），雙手指尖腹側皮膚發紅，有部分脫皮，雙側第一腳趾趾甲增厚角化（圖5），軀干及下肢皮膚粗糙似砂紙樣（圖6）。復查心臟彩超未見異常，頭顱核磁家長暫不同意復查，現繼續隨訪中。

生后21天留取患兒及其父母血液標本，行全血基因組DNA提取，進行高通量測序（醫學外顯子）檢測，Sanger測序驗證。樣本分析到DSP基因有2個雜合突變：1）c.2297+1G＞C，導致氨基酸改變splicing，為剪接突變(圖1)。根據ACMG指南，該變異初步判定為致病性變異（Pathogenic）。經家系驗證分析，受檢人之父母該位點無變異，此變異為自發突變。2）c.6361G＞A（編碼區第6361號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤），導致氨基酸改變 p.G2121R（第2121號氨基酸由甘氨酸變異為精氨酸），為錯義突變（圖2）。根據ACMG指南，該變異初步判斷為臨床意義未明（Uncertain）。經家系驗證分析，受檢人父親該位點無變異，受檢人母親該位點雜合變異。檢測建議：該患兒通過對疾病相關基因的測序分析，發現與疾病表型相關的疑似致病性變異：DSP基因復合雜合突變相關基因：脆性皮膚毛發卷曲綜合征等待排。

表一：

通過對疾病相關基因的測序分析,發現與疾病表型相關的疑似致病性變異1.與受檢者臨床表型高度相關的基因變異

2 家系分析結果

圖1 DSP（chr6-7574486）NM_004415；exon16：c.2297+1G＞C

圖2 DSP（chr6-7583856）NM_004415；exon24：c.6361GA

圖3 21天頭發眉毛全部脫落頭皮可見部分毛囊角化，皮膚易損

圖4 4月新生毛發似羊毛細軟卷曲

圖5 趾甲角化增厚

圖6 軀干及下肢皮膚粗糙似砂紙樣

3 討 論

脆性皮膚毛發卷曲綜合征（skin fragility-woolly hair syndrome）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，累及橋粒，由橋粒蛋白基因（dsp）突變引起[1]。橋粒蛋白Desmoplakin是橋粒功能的重要細胞骨架連接物，在連接跨膜橋粒鈣粘蛋白和細胞質角蛋白絲網絡的角蛋白細胞粘附中起著重要作用。Desmoplakin的突變被證明是常染色體顯性疾病、紋狀體掌跖角化病以及以擴張型心肌病、羊毛狀頭發和角化病為特征的常染色體隱性疾病的基礎[2]。但臨床病理和突變分析表明，在某些情況下，Desmoplakin單倍不足是可以容忍的，但與其他等位基因的錯義突變相結合，其后果是一種具有特定臨床表現的嚴重遺傳性皮膚病[2]。脆性皮膚毛發卷曲綜合征臨床表現為脆弱的皮膚伴有起泡的、局灶性和彌漫性掌趾角化病、軀干和四肢角化性斑塊、羊毛狀發并伴有不同程度的脫發。其特征為皮膚脆性增加、甲營養不良、掌跖角化過度。臨床表型：眉毛稀疏；睫毛稀疏；敏感性皮膚；不能生長發育；脫發；心血管系統異常；甲發育不良；羊毛狀發；先天性掌趾角化；甲營養不良[1][2]。該疾病報道極少，通過檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI 、VIP和萬方等數據庫，中文文獻未查及，外文僅查到與此疾病密切相關文獻2篇，1篇為大家族報道共5名成員，表現為掌跖角化病、羊毛狀毛發、多變的脫發、營養不良的指甲和過度起泡到輕微的機械創傷，沒有心臟癥狀，DSP的全序列分析顯示，所有受累成員都有一個新的純合子c.7097g＞a（p.r2366h）突變，父母都是雜合子。另外1篇為2名病例的報道，特征為局部及彌漫性掌跖角化病、軀干及四肢角化過度斑塊、不同程度的脫發，也無明顯的心臟異常，這兩名病例分別來自美國和蘇格蘭的兩個家庭，基因檢測結果提示每一個病例均存在Desmoplakin單倍不足和其他等位基因的錯覺突變。患兒生后1周開始出現頭發、眉毛及睫毛等毛發的脫落，新生毛發稀疏細軟卷曲似羊毛狀，隨患兒活動、摩擦易脫落，皮膚敏感性高易反復發紅破損。出院隨訪過程中發現手指皮膚有脫皮，趾甲角化增厚，皮膚粗糙似砂紙樣，結合基因檢測分析DSP基因有2個雜合突變，與所查及的文獻報道相符，符合脆性皮膚毛發卷曲綜合征的診斷。同樣本例病例隨訪心臟亦未發現異常，體格生長發育評估未見落后，神經系統評估評分雖偏低但隨訪時間短僅有2次結果，尚需繼續隨訪動態了解神經系統發育情況并復查頭顱核磁，與家屬溝通留取皮膚標本進行活檢等相關檢查全面評估該疾病的特征，為該類罕見病例的臨床診斷治療提供較為完善的臨床依據。