腦源性神經營養因子與老年患者術后認知功能障礙的研究進展

農豐源，梁趙佳，李雅蘭

（暨南大學附屬第一醫院，廣東廣州510632）

術后認知功能障礙 （POCD）作為老年患者術后常見的一種并發癥，對老年患者的生活質量產生一定的影響。但POCD不僅出現于老年患者，兒童在麻醉術后早期也可出現認知功能的降低［1］。POCD是患者出現的中樞神經系統并發癥之一，可表現為神經皮層損傷、精神錯亂、記憶力受損及人格改變等，常在術后1周和1年之間出現。

腦源性神經營養因子 （BDNF）是一種在腦內合成的，對中樞神經系統中神經元的存活、分化、生長發育、功能維持起重要作用的蛋白質，其受體TrkB及受體P75廣泛分布于大腦皮質中，任何引起大腦皮質損傷的因素均可能導致BDNF水平變化。有研究［2］顯示，由BDNF囊泡分泌的BDNF，與TrkB結合可誘導TrkB二聚化和自磷酸，經過磷酸化的TrkB激活絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酶C（PLC）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），從而引起多種信號傳導途徑激活而發揮生物學功能。

1 關于老年POCD發生機制的研究進展

BDNF水平、神經炎癥損傷及氧化應激均有可能成為老年POCD的發生機制［3］。在腹腔注射尼古丁 （0.5 mg／kg）的老年大鼠中POCD的發生相對減少，這可能與尼古丁激活BDNF／TrkB（原肌球蛋白相關激酶B）信號通路相關，還可能與尼古丁抑制血清炎性因子水平及海馬中的NF-kB（海馬促炎因子和核因子-kB）信號傳導途徑［4］有關。在異氟烷麻醉下進行剖腹探查建立的POCD模型中，右美托咪定可促進cAMP／PKA／CREB信號傳導途徑轉錄BDNF，調節p-p38-MAPK以減少老年大鼠認知障礙的出現［5］。長鏈非編碼RNA是長度大于200 pb的基因序列，其中HOX反義轉錄RNA（HOX transcript antisense，HOTAIR）是目前熱門研究的IncRNA之一，廣泛參與基因表達及蛋白修飾。一項老年大鼠的研究［6］表明，siRNA可恢復BDNF水平，用靶向HOTAIR SiRNA組合干預可增加BDNF的表達，減少認知障礙的出現。芹菜素通過恢復乙酰化的組蛋白，促進BDNF表達及激活BDNF下游信號傳導，并抑制促炎因子及NF-kB信號通路，以減輕神經炎癥從而減少老年大鼠認知障礙的發生［7］。一項老年小鼠的研究［8］表明，姜黃素減輕POCD的機制可能與增強抗氧化酶活性，激活BDNF信號傳導及恢復膽堿能缺陷相關。有研究［9］表明老年小鼠高脂飲食 （HFD）后通過抑制海馬中Sirt1（過氧化物酶體）／PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α）／FNDC5（纖維蛋白Ⅲ型結構域蛋白質5）／BDNF途徑的表達從而加劇了POCD的發生。

2 BDNF水平與POCD的關系

Netto等［10］的一項老年大鼠的研究顯示，手術組氧化應激導致線粒體功能障礙，損害線粒體呼吸鏈酶和CK。通過酶聯免疫吸附法測定BDNF，發現其濃度降低誘導了認知障礙的發生。在大部分研究中，BDNF水平降低常與POCD有關，能否外源性增加或內源性刺激提高BDNF水平以降低POCD的發生值得進一步探討。

研究表明，外源性因素增加BDNF水平如MSC-CM （間充質干細胞條件培養基療法）［3］、 尼古丁［4］、 吡格列酮［11］、 他克林 （10）-Hupyridone（乙酰膽堿酯酶抑制劑）［12］等可降低實驗動物POCD發生率。Jiang等［3］對POCD小鼠的研究表明，MSC-CM可通過抗炎、抗氧化應激及促進腦組織BDNF表達以改善POCD小鼠的認知功能。Wei等［4］的研究顯示，尼古丁可增加老年大鼠海馬BDNF并促進p-TrkB的表達，減少海馬神經細胞凋亡。Zhang等［11］對20個月大的 C57BL／6老年小鼠的研究顯示，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）激動劑吡格列酮，能減輕腫瘤壞死因子-α、白介素-6等介導的炎癥損傷作用，并降低POCD發生；相反，PPARγ拮抗劑GW9662則增加了POCD發生。Chen等［12］利用他克林（10）-Hupyridone（A10E）降低乙酰膽堿酯酶活性，激活BDNF表達及其下游信號傳導途徑，增強膽堿乙酰轉移酶 （ChAT）陽性區域，有效地阻止老年小鼠認知功能障礙的增加。

降低BDNF水平的因素如HFD［9］、糖皮質激素受體磷酸化［13］等則可能誘導POCD。Zhao等［9］的研究中主要探討高脂飲食后肥胖對老年小鼠認知功能的影響，結果顯示HFD可致 POCD， 而白藜蘆醇可通過上調 Sirt1／PGC-1α／FNDC5／BDNF途徑逆轉小鼠認知功能障礙。Tian等［13］的研究則顯示老年小鼠糖皮質激素受體磷酸化后BDNF濃度降低，從而導致POCD發生。

3 結語

POCD的發生與多種因素相關，而大部分老年動物研究中，認知障礙乃至POCD的發生與BDNF水平變化緊密關聯。任何影響BDNF水平及其下游信號傳導通路的因素均有可能成為POCD的危險因素［7,12］。BDNF在抑制神經元的凋亡、壞死，修復并促進神經元再生方面的作用不可小覷，當BDNF在大腦皮質表達過低時將會影響神經元的存活、生長及發育，神經元的生理功能及損傷修復功能減弱都有可能介導POCD的發生。穩定或增加BDNF在體內的濃度可成為降低老年患者POCD的新方向。機體氧化應激的發生或外界引起的神經炎癥損傷都是POCD出現的高危因素。MSC-CM［3］在機體組織器官再生修復、降低炎性因子水平、抗氧化應激方面起到重要作用，被廣泛應用于皮膚創傷、骨關節炎、支氣管哮喘的治療，并能夠有效地改善POCD。但動物研究與人體臨床試驗本身存在差異，進一步研究人體內BDNF與POCD發生機制的關系仍然是以后研究的重點。