雙側乳腺癌的研究進展

徐佩佩，孔令非

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率呈逐年上升趨勢。由于對乳腺癌認識水平的提高及早期診斷、早期治療方法的不斷發展，使乳腺癌5年生存率最高達98%[1]。隨著乳腺癌患者生存時間的延長，雙側乳腺癌的發生率也在逐漸增加[2]。大量研究報道患單側乳腺癌的患者發生雙側乳腺癌的概率達2%～12%[1]。雙側乳腺癌包括雙側原發性乳腺癌(bilateral primary breast cancer, BPBC)及雙側轉移性乳腺癌(bilateral metastasis breast cancer, BMBC)，目前國內外關于雙側乳腺癌的報道相對較少。本文現就近年來有關雙側乳腺癌的研究及進展作一綜述，旨在為臨床和病理醫師提供參考。

1 雙側乳腺癌的診斷

1.1 雙側乳腺癌的臨床診斷雙側乳腺癌是指來源于乳腺小葉和導管上皮的惡性腫瘤同時或非同時發生于雙側乳房。根據雙側乳腺癌發生的時間可分為同時性雙側乳腺癌(synchronous bilateral breast cancer, SBBC)和異時性雙側乳腺癌(metachronous bilateral breast cancer，MBBC)。然而，其發生時間的間隔在國內外研究中未達到一致認可，研究中區分SBBC和MBBC的間隔時間有1、2、3、6和12個月不等[1-5]，綜合國內外文獻報道，多數以6個月為研究標準，本文也將以6個月為標準區分SBBC和MBBC。

1.2 雙側乳腺癌的病理診斷雙側乳腺癌包括BPBC及BMBC，區分次發乳腺癌為原發還是轉移在臨床病理上是一個難點。(1)生長部位：原發性乳腺癌多位于乳腺的外上象限，而轉移性乳腺癌一般位于內上象限或近胸正中線的脂肪組織中；(2)生長方式：原發性乳腺癌經常為單發，呈浸潤性生長，周邊界限一般較清楚；(3)組織學類型：雙側乳腺癌的組織學類型完全不同是原發性乳腺癌的特點，但也有一些是相同的；(4)原位性病變：大多數研究者認為有原位癌成分出現在第二側癌組織中，或者可以證實由原位癌演變為浸潤癌狀態，均可作為原發癌診斷的可靠證據；(5)第一側乳腺癌經手術治療后生存5年以上，未出現過局部復發或遠處轉移的證據，而發生的第二側乳腺癌一般認為是原發性乳腺癌[6]。Begg等[7]分析49例臨床診斷為雙側乳腺癌的患者，通過大規模靶向平行測序分析得出結論：一部分對側乳腺癌是轉移性的，而非獨立的原發腫瘤；Li等[8]發現利用全外顯子測序技術，可以鑒別BPBC或者BMBC。這些技術的發現有望解決BPBC及BMBC的鑒別難題。然而，考慮到乳腺癌的腫瘤間突變異質性，在所有的研究中，均應使用足夠大的基因板來令人信服地定義BPBC和BMBC。

2 病因

2.1 一般病因乳腺是多種內分泌激素的靶器官，單側乳腺癌的高危因素也是雙側乳腺癌的危險因素，其中雌二醇及雌酮與乳腺癌的發病有直接關系；月經初潮年齡早、絕經年齡晚、不孕及初次足月產的年齡晚與乳腺癌發病均有關；一級親屬中有乳腺癌病史者，其發病風險是普通人群的2～3倍；另外，營養過剩、肥胖、脂肪飲食，可加強或延長雌激素對乳腺上皮細胞的刺激，從而增加發病機會；環境因素及生活方式與乳腺癌的發病也有一定關系[9-10]。

2.2 特殊病因國內外研究結果顯示，一側已患乳腺癌的女性患者中，對側乳腺癌的發病風險是未患乳腺癌女性的2～6倍；隨著人們對乳腺癌認識的增加及乳腺癌治療手段的進步，使乳腺癌患者生存時間延長，也使雙側乳腺癌的發生率逐年增長；另外患首側乳腺癌的年齡越小，發生對側乳腺癌的幾率就越大；許多研究認為首側乳腺癌病理類型為小葉癌的患者發生對側乳腺癌的可能性增加，也有研究者表示未發現組織學和雙側乳腺癌風險之間的相關性[11-15]；乳腺癌的患者往往更容易否定自己，會有更大的壓力，而壓力是乳腺癌的致病因素，所以一側發生乳腺癌會增加患者焦慮抑郁的可能，從而易患對側乳腺癌或者其他惡性腫瘤，而且焦慮抑郁的情緒也增加了腫瘤患者的死亡風險[16]。

2.3 基因水平的分析隨著分子生物學水平的發展，Perou等采用cDNA芯片技術對乳腺癌進行分型，根據基因表達譜的差異將乳腺癌分為4種亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型、三陰型。研究發現，在雙側乳腺癌中，一側乳腺癌與對側乳腺癌中Luminal A型和三陰型具有較好的一致性，而Luminal B型和HER-2陽性型一致性較差；間隔時間短的雙側乳腺癌分子亞型一致性較好[17]。研究顯示首發乳腺癌分子分型中ER/PR陰性的患者比ER/PR陽性的患者更容易發生對側乳腺癌；HER-2陽性也被認為是發生雙側乳腺癌的危險因素，而且HER-2是有效預測預后的基因[18-19]。雙側乳腺癌是否存在易感基因，是目前研究的重點及難點，近年大量的基因水平分析使我們對雙側乳腺癌有了更進一步的了解。

2.3.1BRCA-1、BRCA-2基因 乳腺癌和卵巢癌的易感基因BRCA-1和BRCA-2分別定位于染色體17q21和13q12上。目前廣泛認為BRCA1和BRCA2基因突變與家族性乳腺癌相關，然而BRCA基因突變在雙側乳腺癌中的研究未達到一致認可。有研究統計BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者患第二原發乳腺癌的年風險率為2%～6%[20]。研究顯示，與一般人群相比，BRCA攜帶者在更年期前患乳腺癌的風險更大，發生對側乳腺癌的風險更高，分別為53%和2%。另一些研究標明，雙側乳腺癌與患者年齡和家族史調整后的BRCA1和BRCA2基因突變無明顯相關性。在乳腺癌家族中，雙側乳腺癌的高發病率可能是由于其他易感性因素的家族聚集，改變了BRCA1和BRCA2基因突變的外顯率[21]。

2.3.2p53基因 抑癌基因p53也稱為Tp53基因，在50%以上的實體瘤患者中，該基因為突變型。p53基因編碼的轉錄因子參與細胞周期的控制、凋亡和基因組的穩定性。p53基因能使癌細胞凋亡防止癌變，相反p53基因的缺失則對腫瘤形成起重要作用。Lidereau從19例無關的雙側乳腺癌患者中篩選出淋巴細胞DNA，以檢測外顯子5、6、7和8的種系p53基因突變。然而，未檢測到任何淋巴細胞DNA的單鏈確認多態性技術的種系突變，并得出結論，p53基因突變一般不涉及雙側乳腺癌。也有研究指出一些雙側乳腺癌起源于不同的細胞，另一些雙側乳腺癌可能與常見的p53基因異常相關[22]。

2.3.3CHEK2基因 CHEK2位于22號染色體長臂上，其編碼的CHK2蛋白屬于抑癌基因。有文獻報道CHEK2基因突變，尤其是1100delc起始突變和乳腺癌有關，有些地區攜帶CHEK2 1100delc突變的婦女患雙側乳腺癌風險估計增加6.5倍。目前，CHEK2基因攜帶者對側乳腺癌累積風險的前瞻性數據未見報道，CHEK2基因突變狀態并未成為評價雙側乳腺癌發病風險的標準[23]。CHEK2基因突變對雙側乳腺癌的預測，需要進一步分析。

2.3.4ATM基因 共濟失調毛細血管擴張突變基因(ATM)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在維持基因組完整性方面具有重要作用。兩個ATM等位基因的缺失導致共濟失調性毛細血管擴張癥(A-T)，屬于罕見的常染色體隱性遺傳疾病，與癌癥易感性相關。研究發現，種系ATM突變的雜合子個體的多種惡性腫瘤風險增加，發生乳腺癌的風險尤其增加；且在高風險乳腺癌家族中,患者的ATM突變概率明顯增高。但ATM基因突變在雙側乳腺癌的研究中尚未有明確結果。Katri Heikkinen等研究發現當5557G→A ATM突變在順式位置發生IVS38-8T→C改變時，與雙側乳腺癌可能有關。Flanagan等[24]的研究發現在ATM中1個重復的元素mvp2b，在雙側乳腺癌患者外周血DNA中的甲基化程度明顯增高，這可能是評估雙側乳腺癌風險的新標志物。

2.3.5衛星α轉錄物 衛星α序列的低甲基化導致衛星α轉錄物過表達，使染色體結構不穩定，從而導致染色體異常分離，增加致癌風險。Kakizawa等[25]的研究發現，衛星α轉錄物的過表達增加乳腺癌患者雙側乳腺癌及多種其他原發癌的發生率。在無BRCA相關臨床特征的情況下，乳腺癌患者及其乳腺組織中高水平的衛星α轉錄物過表達，患雙側乳腺癌及多種其他原發癌的風險增加了10～20倍。因此，對乳腺癌患者臨床標本進行衛星α低甲基化水平的檢測，能夠預測患者發生雙側乳腺癌及多種其他原發癌的可能性，從而指導臨床的進一步治療。

有研究者分析乳腺癌其他相關基因如FHIT、MTHFR、ESR1、CYP17和CYP19等，目前均未發現明確的雙側乳腺癌易感基因。雙側乳腺癌基因研究意義重大，通過更多基因的研究，有望使雙側乳腺癌在分子水平上闡述得更加明確，希望能篩選出一些敏感性和特異性較高的基因應用于臨床，為雙側乳腺癌的預防干預、早期診斷、治療和評價預后提供重要的依據和思路。

3 治療及預后

3.1 雙側乳腺癌的治療其與單側乳腺癌相似，需根據病情及患者意愿行全切或者保乳術，術后輔助化療，應優先治療臨床病理證實較為嚴重的一側，且內分泌治療及抗HER-2靶向治療對雙側乳腺癌治療有重要的意義[1]。目前，尚無明確證據支持放療增加腫瘤風險的可能。

3.2 雙側乳腺癌的預防人們應注意飲食及作息、加強鍛煉、學會減壓等，對預防乳腺癌及其它癌癥均有較大作用[26]。乳腺癌的早期發現、早期治療，將提高乳腺癌患者的生存率。對于有BRCA基因突變的女性可考慮行預防性乳腺切除術[26]，但預防性手術切除目前尚存在爭議[27]；對于已發生乳腺癌的患者，對側乳腺癌及其它腫瘤的發生率與未患者相比，其顯著增加。因此，加強隨訪能夠早期發現轉移或再發的腫瘤。同時，對心理疏導必不可少，緩解乳腺癌患者的情緒，可減少對側乳腺癌及其它癌癥的發病風險[16,28]。

4 預后

國內外學者普遍認為MBBC的生存率高于SBBC，而MBBC的生存率和單側乳腺癌的生存率無明顯差異[1-2,12,29]。Baretta等[17,30]研究發現在SBBC中，雙側ER狀態不一致的患者比雙側ER全陽性患者的預后更差，而雙側ER全陰性患者預后最差，且雙側乳腺癌患者患非乳腺的第三癌風險增加，更有可能死于非乳腺的第三癌。有研究表明，BRCA攜帶者，尤其是BRCA1攜帶者絕經前可增加發生對側乳腺癌的風險，預后也更差。

5 小結與展望

綜上所述，一側發生乳腺癌，對側發生乳腺癌的風險明顯增高，雙側乳腺癌給患者的身體和心理均帶來較大傷害。采用基因檢測能夠鑒別BPBC、BMBC及對雙側乳腺癌的發生風險、預后做出預測。因此，基因分析有利于進一步認識雙側乳腺癌，可對其進行有效的預防和治療。