他克莫司治療難治性腎病綜合征的研究進(jìn)展研究

吳會(huì)浩

（北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院，北京 100041）

難治性腎病綜合征包括激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）、激素依賴型腎病綜合征（SDNS）和頻復(fù)發(fā)型腎病綜合征（FRNS）。其中RNS約占原發(fā)型腎病綜合征的30%～50%[1],該病的治療若不及時(shí)就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生，還會(huì)伴隨急性腎功能衰竭。腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制與其他疾病相比較為復(fù)雜，其中涉及了免疫細(xì)胞過度活化、凋亡細(xì)胞與免疫復(fù)合物清除障礙、細(xì)胞因子失衡等，因此常規(guī)的使用單一激素治療并不能取得理想的治療效果，這時(shí)免疫抑制劑就發(fā)揮了重要的作用。他克莫司作為安全有效的免疫抑制藥物，成了取代環(huán)磷酰胺等藥物的首選藥物，也越來越多的使用到腎病綜合征的治療中。

1 他克莫司的藥物機(jī)制

他克莫司主要作用機(jī)制是與細(xì)胞內(nèi)FK506結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，抑制早起淋巴細(xì)胞的聚集并阻止已經(jīng)聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的趨化作用，干擾T細(xì)胞的活化和多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。這種雙重抑制的作用性質(zhì)不僅可以防止免疫反應(yīng)的發(fā)生又可以治療已經(jīng)發(fā)生的免疫反應(yīng)和自身免疫性疾病。他克莫司還可以抑制B細(xì)胞的增生，也可以減輕足細(xì)胞的損傷，減少鈣離子內(nèi)流對(duì)細(xì)胞的損傷，減少蛋白尿的形成。他克莫司的免疫抑制作用強(qiáng)度大，對(duì)腎臟和肝臟的損害小，使得他克莫司能夠的應(yīng)用于臨床手術(shù)中。

2 他克莫司的臨床療效

從臨床療效來看，他克莫司對(duì)減少激素用量和減少對(duì)肝腎的刺激都有較好的表現(xiàn)。從他克莫司聯(lián)合激素治療的短期療效來看，患者出現(xiàn)不良感染、可逆性腎毒等的情況都較為輕微，他克莫司的臨床治療前景可謂是一片光明。

分析比較患者使用TAC和CTX分別聯(lián)合激素進(jìn)行治療的效果來看，使用TAC的患者尿蛋白下降水平和白蛋白升高水平都明顯高于使用CTX的患者，并且在三個(gè)月前的治療效果差異明顯，從長(zhǎng)時(shí)間來看二者的差異并不是很明顯，由此可得TAC的治療水平在短期內(nèi)有明顯的優(yōu)勢(shì)。但是從長(zhǎng)期來看，TAC聯(lián)合激素治療的手法與CTX的復(fù)發(fā)率均不低，由此可得TAC的優(yōu)勢(shì)并不總是高于CTX。

另一項(xiàng)國(guó)外研究分析則得出，足量的TAC聯(lián)合激素在誘導(dǎo)Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼瘡性腎炎患者完全緩解方面的療效并非優(yōu)于MMF方案,但是在維持SRNS患兒持續(xù)緩解方面，TAC優(yōu)于MMF。由此可得，不用的研究對(duì)象和不同的發(fā)病機(jī)制TAC的優(yōu)勢(shì)并非總是可以發(fā)揮到極致，不能一味的追捧，要聯(lián)系實(shí)際情況來制定相關(guān)的治療方案。

總的來說，TAC對(duì)于短期治療有多重病理類型的RNS患者有著良好的優(yōu)勢(shì)和治療效果，可以降低并發(fā)癥的產(chǎn)生，減輕肝腎負(fù)擔(dān)，但停藥之后的復(fù)發(fā)率仍舊是目前需要解決的棘手的問題。

在長(zhǎng)期治療的療效來看，他克莫司聯(lián)合激素對(duì)于RNS患者的治療有著良好的效果，長(zhǎng)療程組的復(fù)發(fā)率明顯低于段療程組的，并且對(duì)于不良反應(yīng)，兩組的差異并沒有太大。對(duì)于RNS患者，我們可以通過延長(zhǎng)治療時(shí)間，使用劑量小的TAC進(jìn)行治療，并且給停藥后復(fù)發(fā)的患者再次使用TAC進(jìn)行治療。這只是小樣本的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，若要獲得更全面高效的結(jié)果仍需要繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。

國(guó)外進(jìn)行了他克莫司彈藥治療RNS的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示他克莫司單藥組的治療中，無人復(fù)發(fā)，但停藥后有一半的患者產(chǎn)生復(fù)發(fā)現(xiàn)象。該項(xiàng)試驗(yàn)證明了他克莫司具有早期緩解病情的特點(diǎn)，但停藥后復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)則是對(duì)MCD患者使用TAC與傳統(tǒng)激素方案的對(duì)比，結(jié)果顯示兩組的緩解率并無明顯差別，復(fù)發(fā)率的差別也不是很大，但是從藥物的不良反應(yīng)方面來看，TAC的優(yōu)勢(shì)明顯高于傳統(tǒng)激素治療。

另一組實(shí)驗(yàn)則是TAC單藥與CTX聯(lián)合激素治療IMN患者，經(jīng)過一年的治療發(fā)現(xiàn)，兩組患者的緩解率相近，但是仍舊是TAC的短期治療效果高于CTX聯(lián)合激素治療，不良反應(yīng)也較少。由此可得，TAC可以在短期內(nèi)代替CTX聯(lián)合激素治療IMN患者。

3 總 結(jié)

綜上所述，國(guó)內(nèi)外的大多數(shù)研究都得出TAC在短期內(nèi)治療RNS等疾病方面有著顯著療效，可早期誘導(dǎo)緩解患者病情，且不良反應(yīng)少，降低激素的毒副作用。但大多數(shù)研究都是小樣本的實(shí)驗(yàn)，要得到更有價(jià)值的數(shù)據(jù)信息還需要更大樣本和長(zhǎng)期的觀察。總之，TAC長(zhǎng)期療效的優(yōu)越性還有待考究。