早發(fā)性卵巢功能不全的治療進(jìn)展

嚴(yán)桂香，盧 蘇

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210026）

早發(fā)性卵巢功能不全是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)至少4個(gè)月，間隔＞4周至少2次FSH＞25U/L、雌激素水平波動(dòng)性下降[1]。早發(fā)性卵巢功能不全是近幾年新提出的名詞，以往國內(nèi)外將婦女40歲之前卵巢功能明顯衰退或喪失的疾病狀態(tài)統(tǒng)稱之為卵巢早衰，但隨著臨床研究的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)卵巢功能的減退是一個(gè)過程，輕易診斷卵巢早衰容易錯(cuò)失患者的最佳治療時(shí)機(jī)，因此出現(xiàn)了早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢低反應(yīng)性等各種新名詞，并且根據(jù)疾病進(jìn)展分為隱匿性階段、生化異常階段、臨床異常階段[2]，從疾病進(jìn)展來看，卵巢早衰更傾向于將看作是早發(fā)性卵巢功能不全的終末期。目前POI的病因尚未明確，治療可從中醫(yī)和西醫(yī)方面來考慮。

1 西醫(yī)治療

西醫(yī)上認(rèn)為POI主要是由遺傳性、醫(yī)源性、免疫性、環(huán)境等各種因素作用于女性，導(dǎo)致女性卵巢功能下降，相關(guān)激素也隨之發(fā)生波動(dòng)，治療方法主要以激素補(bǔ)充為主。

1.1 雌孕激素補(bǔ)充治療

雌孕激素補(bǔ)充是西醫(yī)治療POI最常見的方法。POI患者由于雌激素的降低，會引起月經(jīng)紊亂如月經(jīng)周期紊亂、月經(jīng)經(jīng)期延長等，血管舒縮癥狀如潮熱出汗等，自主神經(jīng)癥狀如心悸、眩暈等，精神神經(jīng)癥狀如焦慮、抑郁等，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、心血管病變等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，雌孕激素補(bǔ)充治療不僅能緩解患者的臨床癥狀，而且能對心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥起到一級預(yù)防的作用[3]，臨床在使用需要注意排除相關(guān)禁忌癥。臨床研究證明POI女性激素治療獲益更多，風(fēng)險(xiǎn)更小，只要POI患者無禁忌證,應(yīng)給予性激素補(bǔ)充治療至普通女性自然絕經(jīng)的平均年齡之后按照絕經(jīng)激素治療原則進(jìn)行[4]。臨床上常用的方案有單純雌激素補(bǔ)充和雌孕激素聯(lián)合補(bǔ)充，單純雌激素補(bǔ)充主要適用于子宮切除的POI患者；雌孕激素聯(lián)合有雌孕激素續(xù)貫療法和雌孕激素連續(xù)療法，該方法適用于有子宮并排除相關(guān)緊禁忌癥患者。雌孕激素的補(bǔ)充方案需要根據(jù)不同患者的實(shí)際情況選擇，需要注意的是一旦患者決定進(jìn)行雌孕激素補(bǔ)充治療，就需要嚴(yán)格遵從醫(yī)囑服藥，定期監(jiān)測。

1.2 雄激素補(bǔ)充治療

在普林斯頓共識中，把性欲的降低、幸福感減少或情緒變化、持續(xù)性疲勞和不能解釋的骨質(zhì)流失、肌肉強(qiáng)度降低、頭發(fā)稀疏及認(rèn)知能力的改變等系列癥狀定義為雄激素缺乏綜合征。臨床發(fā)現(xiàn)POI患者易出現(xiàn)性欲減退，雄激素補(bǔ)充治療成為POI患者可選擇的另一種治療方法。但目前臨床上對于雄激素補(bǔ)充治療尚未有較為規(guī)范的使用指南，不夠成熟，臨床上使用較少。

1.3 脫氫表雄酮補(bǔ)充治療

兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說中提到脫氫表雄酮在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要有雌激素、孕激素、雄激素類，POI患者缺乏這些產(chǎn)物，因此補(bǔ)充雌孕激素生成過程的中間產(chǎn)物是否可以達(dá)到補(bǔ)充雌孕激素的效果成為新的研究對象。周英俏[5]等以原代大鼠卵巢顆粒細(xì)胞為研究對象，證明外源脫氫表雄酮可直接作用于大鼠原代卵巢顆粒細(xì)胞, 促進(jìn)其向睪酮、雌二醇和孕酮的轉(zhuǎn)化。但是目前關(guān)于脫氫表雄酮的臨床有效性及遠(yuǎn)期安全性尚未有足夠的證據(jù)，其合理應(yīng)用方法還不夠清晰，臨床上使用較少。

1.4 免疫抑制劑及干細(xì)胞療法

免疫抑制劑及干細(xì)胞療法適用于自身免疫異常導(dǎo)致的POI,該類患者主要表現(xiàn)為存在抗卵巢自身抗體和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性卵巢炎、伴發(fā)自身免疫性相關(guān)疾病。干細(xì)胞療法是近年來的熱門研究，Badawy AM[6]等通過對10只小鼠注射BMMSCs，證明用BMMSCs在體內(nèi)治療小鼠化療后卵巢損傷是可能的。但目前以上兩種方法還處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的階段，且自身免疫失調(diào)誘導(dǎo)卵泡耗竭的具體機(jī)制仍不明確，臨床不建議使用。

1.5 輔助生殖技術(shù)

該方法主要使用于有生育要求的POI患者，臨床在操作時(shí)常和激素補(bǔ)充治療同時(shí)進(jìn)行。POI患者由于其卵巢功能具有波動(dòng)性,應(yīng)積極個(gè)性化地應(yīng)用輔助生殖技術(shù)幫助妊娠,借助輔助技術(shù)的同時(shí)也要在心理層面上給予疏導(dǎo)以幫助患者樹立信心, 爭取在患者卵巢功能尚未完全衰竭前助其懷孕。國內(nèi)主要采用的輔助生殖技術(shù)以體外受精為主，國外提出了更多的手段，Chae-Kim在POI的生育管理與預(yù)防策略中提出：體外受精和胚胎或卵母細(xì)胞冷凍保存、卵巢組織冷凍保存、卵巢固定術(shù)等技術(shù)均可輔助POI患者成功妊娠。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)中無POI這一病名，臨床上將該病歸于“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“不孕”、“婦人臟躁”等之范疇。中醫(yī)認(rèn)為該病病機(jī)的根本在于腎?！秼D人大全良方》曰：“經(jīng)水出諸于腎”；《素問·上古天真論》亦云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”；《醫(yī)學(xué)正傳》：“經(jīng)水全賴腎水施化，腎水即乏則經(jīng)水日以干涸”，腎氣的盛衰主宰著女子的生長、發(fā)育、生殖與衰老的過程,腎中精氣的盛衰直接關(guān)系到“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸的功能狀態(tài)，腎氣的充盛促使天癸成熟泌至，從而使任脈通暢，沖脈旺盛，血海滿盈，溢于胞宮，胞宮定期而泄，月經(jīng)來潮，月經(jīng)周期性來潮代表女子具備了生育能力，因此腎中精氣虧虛是早發(fā)性卵巢功能不全的根本，而肝之疏泄、脾之運(yùn)化與之也有密切關(guān)系，治療時(shí)多從腎肝脾論治。

2.1 中藥治療

腎為先天之本，腎中天癸至，沖任二脈匯聚臟腑之血溢入胞宮以備種子育胎，既孕則營養(yǎng)胎元，未孕則化為月經(jīng)依時(shí)而下。卵巢功能的正常有賴于腎中精氣的滋養(yǎng)，POI的病機(jī)以腎虛為主，補(bǔ)腎為主要治則。尚玉潔等通過計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫,收集補(bǔ)腎活血中藥治療POI的隨機(jī)對照臨床研究文獻(xiàn),對臨床總有效率、癥狀積分、月經(jīng)恢復(fù)率、血清促卵泡生成激素、黃體生成素、雌二醇的改善及不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，證明補(bǔ)腎活血中藥治療POI安全有效。可見臨床上POI的治療以補(bǔ)腎為本目前有一定的數(shù)據(jù)支持。

脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛化源不足，脾虛血少，血海不能按時(shí)滿盈，可出現(xiàn)月經(jīng)后期，甚至閉經(jīng)等一系列POI癥狀，因此除補(bǔ)腎外，健脾運(yùn)脾也為一大重點(diǎn)。脾氣健運(yùn)，氣血生化充足，胞宮得以滋養(yǎng)，月經(jīng)得以定期而下，應(yīng)時(shí)而止。

肝為君主之官，肝藏血，主疏泄，肝體陰而用陽，婦女以血為本，肝氣失于疏泄，沖任氣血不暢，即可引起閉經(jīng)、不孕等，若肝氣橫逆犯脾，易致肝郁脾虛，肝血耗竭、肝陰不足均可導(dǎo)致沖任失養(yǎng)，月經(jīng)隨之出現(xiàn)后期，甚至閉經(jīng)。同時(shí)，肝與腎可謂是乙癸同源，臨床上經(jīng)常肝腎同治。

國醫(yī)大師夏桂成教授通過自己多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出了“心-腎-子宮軸”的概念，夏老認(rèn)為POI是由于心-腎-子宮軸紊亂不能正常工作引起的，腎陰虧虛，不能潛降心火，心火上炎，陰血耗竭，月經(jīng)不能按時(shí)來潮，治療宜滋腎陰，降心火，心腎相交，則水火既濟(jì)。清心滋腎湯、養(yǎng)陰清心湯是夏老根據(jù)黃連阿膠雞子黃湯和坎離既濟(jì)丹加減變化而來，旨在心腎同治，清滋同用?，F(xiàn)代研究也不斷證明了其科學(xué)性。楊亞茹以自然衰老的絕經(jīng)期大鼠為研究對象,觀察絕經(jīng)期大鼠卵巢凋亡因子bcl-2及Caspase-3的變化，結(jié)果顯示清心滋腎湯既能作用于卵巢細(xì)胞線粒體凋亡途徑中的上游調(diào)控因子bcl-2,從源頭上避免凋亡的產(chǎn)生,同時(shí)又能作用于下游的執(zhí)行因子Caspase-3,阻止細(xì)胞發(fā)生不可逆的損傷。從心論治現(xiàn)為中醫(yī)治療POI的新思路。

2.2 針灸治療

針灸是中醫(yī)一大特色，其以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，作用于人體經(jīng)絡(luò)腧穴，從而達(dá)到治療目的，研究認(rèn)為針刺可以影響下丘腦及卵巢，對卵巢發(fā)揮良性調(diào)節(jié)作用。王偉明等通過電針干預(yù)“中髎”“天樞”穴，發(fā)現(xiàn)其對POI大鼠的卵巢功能有一定的改善作用。目前針灸治療POI的有效性在不斷被驗(yàn)證。

3 結(jié) 語

POI是一個(gè)逐漸進(jìn)展的疾病，臨床上需要盡早治療，若不加以重視，任其發(fā)展，不僅會產(chǎn)生各種血管舒縮及精神神經(jīng)癥狀等，還會增加心血管疾病、骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)。西醫(yī)的激素補(bǔ)充治療較為成熟，但其有一定的禁忌癥和副作用，且需要長期服用，定期監(jiān)測。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)治療POI的效果逐漸被認(rèn)可，尤其夏老獨(dú)創(chuàng)的清心滋腎方不斷被證明其科學(xué)性及有效性，是目前治療POI的一大熱點(diǎn)。