二甲雙胍聯合替吉奧治療老年中晚期胃癌的臨床觀察

魏尉，龔航，王蘭，王霆宇

四川省自貢市第一人民醫院消化內科，四川自貢643000

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，早期臨床癥狀不明顯，診斷難度大，絕大多數患者確診時疾病已發展至中晚期，嚴重威脅患者的生命[1]。紫杉醇＋順鉑＋5-氟尿嘧啶是中晚期胃癌患者的常見化療方案，多數中晚期胃癌患者能從該化療方案治療中獲益[2]，但中晚期胃癌患者病情復雜，對中晚期胃癌的療效有待進一步提高。替吉奧屬于氟尿嘧啶類藥物，其作用主要特點為療效好和不良反應較小等[3]。研究[4]發現，胃癌患者存在腸道菌群紊亂，并認為腸道菌群紊亂在胃癌的發生過程中可能起一定作用。而化療藥物會進一步加重胃癌患者的腸道菌群紊亂。因此，在藥物治療胃癌的同時，調節腸道菌群紊亂具有積極的臨床意義。二甲雙胍是一種小分子藥物[5]。研究[5]發現，二甲雙胍具有抗腫瘤作用，且能調節腸道菌群紊亂。但目前在化療藥物治療基礎上，應用二甲雙胍聯合替吉奧治療中晚期胃癌的研究報道較少。因此，本研究旨在探討二甲雙胍聯合替吉奧治療老年中晚期胃癌的臨床效果，為治療老年中晚期胃癌的臨床選藥提供方法和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年9月于四川省自貢市第一人民醫院消化內科治療的122 例中晚期胃癌患者作為觀察對象，回顧性分析其臨床資料，按照不同治療方案分為對照組（n=58）和觀察組（n=64）。所有患者均經病理學確診為胃癌，TNM 分期為Ⅲ期或者Ⅳ期，具有可測量的腫瘤病灶，均無手術適應征，并排除合并血液系統疾病、自身免疫系統疾病、急慢性感染性疾病、嚴重心肺、肝腎功能不全、存在相關藥物禁忌癥和臨床資料不全等病例。對照組男性34例,女性24 例,年齡為63～86 歲,平均年齡為（75.4±9.2） 歲；病理類型：低分化腺癌30 例,高分化腺癌15 例,印戎細胞癌9 例,黏液腺癌4 例。觀察組男性40 例，女性24 例,年齡62～89 歲,平均年齡為（76.3±9.7） 歲；病理類型：低分化腺癌32 例,高分化腺癌15 例,印戎細胞癌11 例,黏液腺癌6 例。2組患者基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究征得患者知情同意，并進行醫院倫理學備案。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135）進行治療。依據患者的體表面積來具體決定替吉奧膠囊用量，假如患者的體表面積＜1.3 m2，則給予患者40 mg/次；假如體表面積范圍為1.3 m2～1.5m2，給予患者50 mg/次；假如體表面積＞1.5 m2，給予患者60 mg/次。2 次/d，連續用藥2 周之后停藥1 周，21 d 為1 療程。觀察組在與上述對照組完全相同治療的基礎上再給予二甲雙胍治療，給藥方案：鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字：H20023371）0.25g，口服，3 次/d，1 次/天，連續口服4 周。

1.2.2 療效評價 分別于治療前、藥物治療結束時及治療結束后4 周進行CT 檢查，測量腫瘤病灶大小，根據治療前后腫瘤病灶改變情況進行中晚期胃癌近期療效評價：分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）和惡化（progressive disease，PD）4 個標準[6]，當患者評價為CR 和PR 時為近期治療有效，總有效率=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。

1.2.3 觀察指標與方法（1）血清腫瘤標志物水平：于治療前及藥物治療結束時，抽取每例患者外周靜脈血3 mL，分離血清，檢測比較糖鏈抗原199（CA199）、糖鏈抗原242（CA242）和癌胚抗原（CEA）等腫瘤標志物水平，均采用化學發光免疫法[7] 進行檢測，試劑盒均購自上海透景生命科技股份有限公司，并嚴格按照說明書執行操作。（2）不良反應：治療過程中，觀察2組患者治療中不良反應發生情況。（3）腸道菌群含量[8]：于治療前后，收集糞便標本3～5 g，置于無菌瓶中，根據不同細菌的適宜生長環境選擇適宜的培養基平板，進行細菌培養，然后計算培養后的糞便稀釋液中的細菌含量，采用log10n 表示每克糞便中的細菌含量，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌和大腸桿菌等腸道菌群含量。

1.3 統計學分析 采用統計學軟件SPSS 19.0 對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，采用2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效比較2組近期總有效率比較，差異無統計學意義（63.8%vs 75.0%，P＞0.05）。見表1。

2.2 2組血清腫瘤標志物水平比較 治療前2組血清CA199、CA242 和CEA 水平差異均無無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組上述指標均明顯降低（P＜0.05），且觀察組上述指標比對照組明顯下降（P＜0.05）。見表2。

2.3 2組治療不良反應比較 藥物治療過程中，與對照組相比，觀察組Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應發生率升高（P＜0.05），而2組蛋白尿、高血壓、白細胞減少、出血、手足皮膚反應、Ⅲ-Ⅳ度胃腸道反應以及總不良反應發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 2組腸道菌群含量比較 治療前2組雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌及大腸桿菌等含量差異均無統計學意義（＞0.05）。治療后，對照組雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少，腸球菌和大腸桿菌含量明顯增加（＜0.05），而觀察組雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌和大腸桿菌含量明顯減少（＜0.05）。與對照組相比，觀察組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌和大腸桿菌含量均明顯減少（＜0.05）。見表4。

3 討論

胃癌是我國高發的消化系統惡性腫瘤，且表現出上升和年輕化趨勢，嚴重威脅患者健康及生命[9]。遺憾的是，多數患者確診時腫瘤已進展至中晚期，無法采取手術治療，而化療是中晚期胃癌患者不可或缺的治療手段。替吉奧是目前臨床中對中晚期老年胃癌患者進行治療時的主要藥物，能夠有效改善患者臨床癥狀，并延長生存期[10]。但是，如何進一步提高中晚期胃癌的療效仍然是臨床上值得探討的課題。

目前，隨著對抗腫瘤藥物的深入研究，發現部分老藥新用的小分子藥物[11]。二甲雙胍是抗腫瘤治療中老藥新用的一個典范，目前該藥物在體外及體內發揮抗腫瘤的作用已經得到相關研究的證實[12-13]，且該藥物常見的主要不良反應為胃腸道反應。本研究中，我們回顧性分析了122 例中晚期胃癌患者臨床資料，分為2組，分別給予替吉奧和二甲雙胍聯合替吉奧治療，結果發現，在常規化療藥物治療基礎上，2組患者均取得了較高的近期治療有效率，治療后CA199、CA242、CEA 等腫瘤標志物水平均有所降低，而與單用替吉奧組相比，聯合二甲雙胍組中晚期胃癌患者治療后血清CA199、CA242、CEA 等腫瘤標志物水平降低更明顯。治療過程中，與單用替吉奧組相比，聯合二甲雙胍組中晚期胃癌患者Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應發生率升高，而蛋白尿、高血壓、白細胞減少、出血、手足皮膚反應、Ⅲ-Ⅳ度胃腸道反應以及總不良反應發生率差異均無統計學意義。從結果中可以看出，二甲雙胍聯合替吉奧治療可以更有效降低中晚期胃癌患者相關腫瘤標志物水平，也從側面反映該聯合藥物治療方案能夠更有效地治療中晚期胃癌，這主要與該聯合方案能夠通過不同作用機制發揮協調作用，提高胃癌治療效果有關。毒副反應方面，聯合二甲雙胍組僅輕度胃腸道反應發生率增加，究其原因，二甲雙胍本身存在導致患者出現輕度胃腸道反應的獨立因素，不過由于癥狀比較輕，并且進行對癥處理之后得到改善，藥物安全性較高。

表1 2組近期療效比較[例（%）]

表2 2組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s，mg/L）

表2 2組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s，mg/L）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時間 CA199 CA242 CEA對照組（ =58）觀察組（ =64）治療前治療后治療前治療后415.74±46.28 285.19±37.06△417.23±48.51 182.45±20.22△▲83.29±9.03 56.35±8.24△85.67±10.34 41.20±7.13△▲75.52±8.96 37.48±7.25△77.41±9.08 20.88±6.12△▲

表3 2組不良反應比較

表4 2組患者治療前后腸道菌群含量比較（（±s，cfu/mL）

表4 2組患者治療前后腸道菌群含量比較（（±s，cfu/mL）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時間 雙歧桿菌 乳酸桿菌 腸球菌 大腸桿菌對照組（ =58）觀察組（ =64）治療前治療后治療前治療后7.95±0.81 6.13±0.64△8.07±0.75 9.45±0.79△▲7.61±0.64 6.08±0.45△7.83±0.72 8.74±0.83△▲9.36±0.83 9.91±0.68△9.21±0.79 8.42±0.50△▲8.19±0.62 8.97±0.51△8.25±0.67 7.53±0.46△▲

目前，胃癌的具體發病機制尚不明確，與遺傳因素、環境因素、幽門螺桿菌感染、飲食結構、飲酒等多種因素相關。隨著對腸道菌群與相關疾病相關性研究的不斷深入，研究認為腸道菌群紊亂可能在胃癌的發生過程中發揮一定作用[14]。雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌是人類腸道中最重要的生理細菌，在拮抗多種腫瘤生長及預防腫瘤發生中均具有一定作用[15]。與健康人群相比，胃癌患者雙歧桿菌、乳酸桿菌等含量明顯減少，腸球菌、大腸桿菌等含量明顯增加，存在腸道菌群紊亂[16]。而經過化療藥物治療后，患者腸道菌群紊亂狀態將進一步加重。因此，在中晚期胃癌治療的同時，有效調節腸道菌群紊亂具有重要的臨床意義。研究已經表明[17]，二甲雙胍能夠改善腸道菌群的結構及腸道菌群的代謝功能，增加雙歧桿菌等益生菌的豐富度，降低致病菌豐富度，并且能夠增加腸道黏膜屏障厚度，有效改善腸道黏膜屏障功能。本研究中，經過治療，單用替吉奧組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少，腸球菌、大腸桿菌含量增加，二甲雙胍聯合替吉奧組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌、大腸桿菌含量減少。與單用替吉奧組相比，聯合二甲雙胍組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，腸球菌、大腸桿菌含量減少，結果表明聯合二甲雙胍能夠有效調節中晚期胃癌患者的腸道菌群，從而減輕腸道菌群帶來的不利影響[18-19]。也就說明了，研究組采用二甲雙胍聯合替吉奧治療老年中晚期胃癌，較以往單一采用替吉奧治療來說，安全性有了提高。但本次研究也有一定的不足之處，因本研究樣本量較小，應在以后的研究中加大樣本量，以驗證本研究結果。

綜上所述，二甲雙胍聯合替吉奧治療中晚期胃癌療效良好，具有較高的近期治療有效率，能夠有效降低血清腫瘤標志物水平和調節腸道菌群，且僅增加輕度胃腸道反應發生率，臨床上值得應用。