CT血流儲備分數對心肌缺血病變的診斷效能

耿文磊，高 揚，趙 娜，安云強，徐 波，唐熠達，竇克非，慕朝偉，宋 雷，胡奉環，尹 棟，高立建，張 靜，呂 濱*

(1.中國醫學科學院阜外醫院 心血管病國家重點實驗室 國家心血管病中心放射影像科，2.介入導管室，3.心內科，北京 100037；4.北京心世紀醫療科技有限公司，北京 100192)

侵入性冠狀動脈造影(invasive coronary angiography, ICA)測量血流儲備分數(fractional flow reserve， FFR)是指導臨床再血管化決策的重要依據，FFR<0.8與患者不良事件發生相關，可作為心肌缺血的診斷依據[1-3]，目前指南將經導管測量FFR列為Ⅱa類推薦[4-5]。冠狀動脈CT血管成像(coronary CT angiography， CCTA)能評估冠狀動脈狹窄程度，對冠心病的陰性預測價值良好[6-8]。冠狀動脈粥樣硬化患者是否需要接受ICA或經皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary intervention，PCI)，取決于病變是否導致心肌缺血。冠狀動脈狹窄程度與缺血程度存在不匹配情況[9-11]。FAME (FFR對比ICA指導下的PCI) 研究[9]結果顯示，ICA判斷冠狀動脈50%～69%、70%～90%狹窄患者中，導管測量FFR>0.8者占比分別為65%和20%。對于冠心病患者，明確存在解剖狹窄后，判斷其與心肌缺血的關系更具臨床意義。

基于CCTA，以計算流體力學方法對冠狀動脈流動血液進行數值分析，可得到狹窄病變遠端和冠狀動脈入口處壓力，進而計算得出CT-FFR。DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT三項前瞻性臨床試驗[12-14]結果已證實了該技術的可行性。本研究提出一種新的基于CT優化融合模型的無創計算FFR方法，以導管測量的FFR為金標準，評價其對冠狀動脈缺血性狹窄的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2018年10月—2019年10月127例在中國醫學科學院阜外醫院經CCTA診斷冠狀動脈狹窄程度30%～90%患者(152支血管)，均于1周內接受ICA，測量直徑在2 mm以上靶血管的FFR值；其中男96例，女24例，年齡32～76歲，平均(56.9±8.9)歲，體質量指數為(26.6±5.7)kg/m2；左心室射血分數為(63.3±3.6)%；合并高血壓79例、糖尿病48例，65例既往有吸煙史，冠心病家族史17例，就診前心絞痛病史96例。

納入標準：臨床綜合評估擬行ICA，年齡≥18歲，理解試驗目的并簽署知情同意書；CCTA至少存在一處狹窄并符合以下影像學表現，即冠狀動脈管腔直徑狹窄程度>30%且≤90%、狹窄段目測參考管腔直徑≥2 mm，并將狹窄程度分為>30且≤50%、>50%且≤70%、>70%且≤90%共3個等級。

排除標準：經皮植入冠狀動脈支架病史；冠狀動脈旁路移植術病史；檢查前7天內出現急性心肌梗死；重癥心力衰竭(NYHA≥Ⅲ級)；肌酐>150 μmol/L或Cockcroft-Gault公式計算的腎小球濾過率<45 ml/(kg·1.73 m2)；對含碘對比劑或腺苷過敏；合并其他嚴重疾病，預期壽命<2個月。

CCTA排除標準：起搏器或植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)植入術后；瓣膜病、人工瓣膜置換術后；合并快速心律失常；有碘對比劑過敏史；β受體阻滯劑、硝酸鹽類、腺苷使用禁忌證；妊娠或計劃妊娠；圖像不清晰，有運動偽影；鈣化過多(鈣化積分>800)而無法提取冠狀動脈血管樹。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom Definition Flash第二代雙源CT進行掃描。檢查前對患者進行屏氣訓練，予舌下含服硝酸甘油(0.3 mg)，心率過快者(>90次/分)于檢查前1 h口服25～50 mg倍他樂克。采用對比劑團注跟蹤法，將ROI置于氣管分叉下1 cm水平層面的降主動脈內，觸發閾值為100 HU，于ROI內CT值達到該閾值后延遲6 s(包含屏氣指令)開始掃描，范圍自氣管隆嵴下至膈面。參數：管電壓100～120 kV，采用自動管電流調制技術，機架旋轉時間0.28 s/rot，掃描層厚0.75 mm，準直器寬度為64×0.6 mm，螺距3.4，重建層厚0.75 mm，重建間隔0.70 mm。采用雙通道高壓注射器，3期相注射方案：第1期以4.5～5.0 ml/s流率經肘靜脈團注非離子型對比劑碘普羅胺(含碘 370 mg/ml，優維顯)，第2期以相同流率同時注入對比劑與生理鹽水混合液(30%∶70%)，第3期注入30 ml生理鹽水。采用前瞻性心電門控技術，掃描時相選擇35%～75%R-R間期，同時獲得最佳收縮期和最佳舒張期圖像。

表1 導管測量FFR<0.8在患者水平及血管水平的診斷效能

圖2 CCTA>50%，ICA>50%及CT-FFR<0.8診斷心肌缺血病變的ROC曲線 A.患者水平； B.血管水平

1.3 CT-FFR計算 CT-FFR測量軟件由北京心世紀醫療科技有限公司提供(尚未獲得SFDA審批)。①對冠狀動脈進行三維重建。②在計算流體力學基礎上，融合反映患者基本特征的統計學預測模型，建立患者基本特征數據和冠狀動脈生理學指標之間的統計學預測模型，包括基本生理參數如性別、年齡、身高、體質量指數、血壓(平均壓、收縮壓或舒張壓)、心率等。利用數據建立并優化模型，確定特定患者的未知生理學指標；③計算得到冠狀動脈樹的CT-FFR值。

1.4 ICA及FFR測量 由2名高年資心血管內科醫師采取標準體位進行檢查，對每支主干血管至少選取兩個不同角度進行觀察，在不知曉CCTA結果的情況下盲法讀片。以文獻[9]方法測量FFR：將指引導管置于靶血管開口部，使主動脈壓力與壓力導絲壓力同步，將壓力導絲送至靶血管病變遠端，待壓力讀數穩定后，靜脈持續輸注140 μg/(kg·min)腺苷，使動脈達到最大充血狀態；讀取 FFR值；回撤壓力導絲，驗證主動脈壓力和壓力導絲壓力差值在3 mmHg內。FFR<0.8時認定狹窄導致心肌缺血。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0和Medcalc統計分析軟件。采用Bland-Altman法評價數據一致性；正態分布的計量資料以±s表示。以導管測量FFR<0.8為診斷金標準，繪制患者水平及血管水平CCTA及 CT-FFR的ROC曲線，并計算AUC。計算CCTA及CT-FFR診斷冠狀動脈功能性狹窄的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

CT-FFR與導管測的FFR一致性良好，僅6.58%(10/152)在95%一致性界限外，平均差值為-0.01，差值絕對值最大為0.23。見圖1。

圖1 CT-FFR與導管FFR一致性評價

患者水平以FFR<0.8為金標準，CCTA狹窄程度>50%、ICA狹窄程度>50%和CT-FFR<0.8診斷心肌缺血的AUC分別為0.69、0.85和0.92；血管水平為0.69、0.83和0.93；見圖2。以導管測量FFR<0.8為金標準，CCTA狹窄程度>50%、ICA狹窄程度>50%、CT-FFR<0.8診斷心肌缺血的診斷效能對比見表1。CT-FFR診斷準確率(患者水平：85.8%和68.5%，P<0.001；血管水平：84.9%和69.1%，P<0.001)及特異度(患者水平：90.6%和54.7%，P<0.001；血管水平：84.7%和57.7%，P<0.001)均優于CCTA。CT-FFR的陽性預測值及陰性預測值均高于CCTA(P均<0.05)。

血管水平上，對 30%～70%狹窄，CCTA、ICA與CT-FFR診斷心肌缺血的AUC分別為0.65、0.85、0.92，見圖3。CCTA、ICA與CT-FFR對30%～70%狹窄病變診斷心肌缺血的效能對比見表2。CT-FFR準確率(84.1%和64.5%)及特異度(85.5%和65.2%)均高于CCTA(P均<0.001)，敏感度、陽性預測值及陰性預測值亦高于CCTA(P均<0.05)。血管中度狹窄時，CT-FFR與FFR的一致性仍屬良好(圖4)。

圖3 30%～70%狹窄時，以CCTA、ICA及CT-FFR<0.8于血管水平診斷心肌缺血的ROC曲線

3 討論

本研究采取基于血流動力學的優化融合模型計算CT-FFR，證實其與導管測量的FFR一致性良好，對心肌缺血病變的診斷效能，尤其是診斷準確率及特異度高于CCTA，對于30%～70%狹窄仍具高準確率及特異度，可為臨床判斷是否需要有創測量FFR提供依據。

相比前期DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT研究[12-14]，本組在患者水平的特異度相對更優(90.6% vs 82%、54%、79%)，其他則無明顯差別。總體上，在保證敏感度不降低的前提下，CT-FFR的特異度及陰性預測值大大提高，即CT-FFR陰性提示患者發生心肌缺血的可能性不大，由此可甄別不必接受進一步有創檢查或評估心肌缺血狀態者。

目前判斷冠狀動脈分支狹窄程度與缺血的關系較為困難，尤其中度狹窄對臨床更有挑戰性[9-11]。本組結果顯示，在血管水平，對于30%～70%狹窄，CT-FFR仍有非常好的診斷效能。本組CCTA診斷敏感性相比NXT研究[14]差異較大(64.9%和93%)，可能與診斷標準及觀測者差異相關，已有專家共識指出應將診斷標準化[15]，以提高可比性。本組CT-FFR診斷準確性較NXT研究[14]略有提升(84.1%和80%)，特異性則較高(86.5%和79%)，可能與軟件和測量者誤差相關。CT-FFR對心肌缺血病變的診斷效能總體高于單獨CCTA，其余診斷效能比較接近，提示對于此類患者，采用CT-FFR可判斷是否需要進行ICA。

以血管水平評估>50%狹窄為例，相對單獨CCTA，本組CT-FFR對心肌缺血病變的診斷特異性明顯提升，陽性預測值較高，可降低假陽性率，避免不必要的有創檢查。2018年ADVANCE多中心注冊研究[12]結果顯示，應用CT-FFR可影響臨床決策(影響率為66.9%)，且隨訪證實CT-FFR與患者短期預后相關，主要不良心血管事件均發生于CT-FFR測值<0.8者。本研究與前述研究均證實臨床應用CT-FFR的可行性及其優異診斷效能，可將其作為有創介入檢查的"看門人"。

表2 血管水平對30%～70%狹窄的診斷效能

圖4 患者男，61歲，冠狀動脈狹窄 A.CCTA示左前降支中段狹窄約50%～70%； B.CT-FFR值為0.76； C.ICA證實該處病變，測量FFR值為0.74

測量CT-FFR基于CT數據，故其測值受圖像質量相關因素的影響，如血管鈣化嚴重，靶血管有支架植入、自身心率及配合欠佳等，此時應結合其他檢查(如心肌灌注)及臨床癥狀進行綜合判斷。在DeFACTO、NXT兩項研究[13-14]中，由于圖像質量問題，對11%、13%患者無法測量CT-FFR值。本研究發現CCTA血管顯影淺淡、斷層或運動偽影會造成假陽性，而提取血管時可能將鈣化斑塊被誤認為管腔造成假陰性，通過改進圖像自動處理方法，可更準確地識別管腔邊界[15-17]。此外，本組病變血管纖細時，即使不存在狹窄，也可能造成假陽性；若病變血管較粗，即使存在重度狹窄，也可能得到假陰性結果，即管腔直徑影響CT-FFR測值，與既往研究[18]結果相符，提示臨床應用CT-FFR存在缺陷，需要進一步優化軟件并觀察其適用范圍。

本研究針對多中心研究中的單中心數據，數據量相對不足；CT-FFR測量標準尚未統一，目前CT-FFR判斷狹窄是否導致心肌缺血大多沿用導管測量FFR標準[19-20]，是否需要調整及如何調整有待觀察。CT-FFR雖有很好的前景，但臨床應用范圍及許多細節問題有待進一步探究。

綜上所述，本研究結果顯示，基于血流動力學優化融合模型無創測量CT-FFR與導管測量FFR具有良好的相關性，診斷冠狀動脈缺血性狹窄的準確率及特異度均較好，可用于臨床篩查心肌缺血病變，有待多中心大樣本數據研究加以驗證。