中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進展

孫 霞

（句容市中醫(yī)院，江蘇句容 212400）

0 引言

自19世紀50年代德國科學家創(chuàng)立肝纖維化的理論后，肝纖維化逐漸成為全世界關注的焦點?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，肝纖維化是指由各種原因引起的肝臟炎癥或損傷后組織修復過程中的代償反應［1］，其本質是機體對肝臟的慢性肝損傷做出的修復反應［2］，是肝炎發(fā)展為肝硬化的中間站，影響著肝病患者的預后。因此，在整個肝病的發(fā)展過程中，阻止或者緩解肝纖維化的發(fā)展，在治療肝病的過程中具有重要價值。目前，臨床上沒有公認針對肝纖維化的西醫(yī)有效治療方法，大多從阻止星形細胞的活化角度來抗纖維化。中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究，自20世紀70年代以來，已有半個世紀之久，并且經歷了經驗總結、實驗探索和循證醫(yī)學研究等階段［3］。筆者試從中藥方劑、中成藥及中藥單藥等角度分析中醫(yī)藥治療肝纖維化的進展，總結中醫(yī)藥治療肝纖維化的規(guī)律和特點，為臨床治療肝纖維化提供理論依據。

1 中醫(yī)對肝纖維化的認識

中醫(yī)病名中本無“肝纖維化”一詞，但根據患者臨床表現(xiàn)：肝區(qū)疼痛，時感乏力，納食欠佳，甚至目黃身黃，腹大如箕等，可以把肝纖維化歸為“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等范疇。有關肝纖維化的病因病機，常認為與情志不舒，飲食不潔，感受外邪、蟲毒、疫癘等相關，導致肝氣不舒，肝絡壅塞，久而血瘀，病乃形成。劉平［4］通過反復臨床與研究總結，進一步提出了“正虛血瘀”是肝纖維化的基本病機，亦是2006年發(fā)布的《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》［5］中提出肝纖維化的基本證候病機。敖鐵鋒等［6］基于對古今文獻梳理和研究，認為活血、解毒等祛邪方法在治療中居主導地位，健脾、助腎等顧本治法次之，同時重視脾腎兩臟的調治。周思民［7］對中藥單味藥治療肝纖維化進行總結研究，認為有效單味方劑主要集中在活血化瘀、扶正補氣和清熱解毒三類中藥，主要有：丹參、黃芪、冬蟲夏草、川芎嗪、銀杏葉、銀杏葉等。羅小闖［8］對近30年中醫(yī)治療肝纖維化的文獻進行整理統(tǒng)計，提示臨床常見的證型包含：瘀血互結證、肝郁脾虛證、濕熱瘀阻證；最常用的中藥方劑為：活血化瘀劑、補益劑、理氣劑。李娜等［9］對中藥復方治療肝纖維化的meta分析中發(fā)現(xiàn)，中藥復方包含：中藥復方861、八味抗纖方、強肝膠囊、扶正化瘀膠囊等，從上述抗肝纖維化有效方劑中選出交集的藥味，分別是丹參、黃芪、黨參、蟲草、郁金、當歸、三七、莪術、陳皮、板藍根，提示治療肝纖維化的中藥復方及中藥大多為活血化瘀、補益氣血功效。范方方［10］針對國內外運用中藥治療肝纖維化的臨床研究進行分析歸納，認為中藥可以改善肝組織學纖維化程度及炎癥活動度，中醫(yī)藥臨床治療肝纖維化療效確切。

2 中藥復方抗肝纖維化的研究

中藥復方，在肝纖維化的治療方面，充分體現(xiàn)了多層次、多靶點、多途徑的中醫(yī)治療特色，從臨床觀察到實驗室研究，都顯示出較為突出的優(yōu)勢。近年來，對中藥復方干預肝纖維化的研究，已經逐漸轉向細胞、分子、信號轉導通路等水平，觀察中藥復方對肝纖維化過程的干預效果。通過對文獻的整理和分析，中藥復方治療肝纖維化的特點為：多數(shù)復方以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj為基礎，重視補益扶正之法，同時關注調補臟腑［11］。

2.1 以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj為基礎

現(xiàn)代病理學表明［12］，肝纖維化的病理為血液循環(huán)障礙及結締組織的增生和變性，提示肝纖維化以瘀濁為基礎，緊扣肝絡瘀濁。劉梅等［13］從瘀血的角度來闡述肝纖維化的辨證論治，認為肝纖維化的發(fā)展過程中肝絡瘀阻是關鍵，從瘀論治肝纖維化，治以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj，是治療肝纖維化的基礎。谷丙亞［14］發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯研究組治療后肝纖維化四項均低于對照組（P＜0.05），其ALT復常率、HBV-DNA和HBeAg轉陰率均高于對照組，提示膈下逐瘀湯運用活血化瘀的治則，可以獲得非常顯著的抗肝纖維化效果。張藝凡等［15］運用化瘀泄?jié)嵬ńj中藥鱉甲煎丸不同劑量，對四氯化碳造模的肝纖維化大鼠進行灌胃共11周，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，中藥鱉甲煎丸能夠顯著減輕肝纖維化大鼠肝臟組織病理損害，下調PDGF、Ras、ERK1蛋白的表達效果顯著，提示鱉甲煎丸治療肝纖維化可能是通過PDGF介導的Ras/ERK信號轉導通路實現(xiàn)的。張小兆等［16］認為，治療肝纖維化應選擇和緩的活血化瘀、軟堅藥，并運用活血化瘀自擬抗纖方聯(lián)合常規(guī)西藥治療法，對86例乙肝后肝硬化患者進行臨床觀察，總療程為1年，結果提示自擬抗纖方聯(lián)合常規(guī)西藥治療對比單純西藥治療對照組，有較明顯的抗肝硬化纖維化、改善肝功能、抑制HBV及其復制等作用。

2.2 重視補益扶正之法

王家瓏等［17］提出，對于肝纖維化的治療應當做到祛邪和扶正雙管齊下。王麗春等［18］運用溫陽驅寒、健脾利水的理論，探討溫陽中藥復方肝之福對肝纖維化大鼠模型的治療效果，其復方主要包含含干姜、桂枝、制附子等溫陽之藥，補益腎陽，扶正祛邪，結果提示肝之福組大鼠肝功能明顯改善，肝纖維化指標顯著降低，SSS評分炎癥活動度及肝纖維化程度明顯改善，肝組織內Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原含量下降。俞曉芳等［19］重視養(yǎng)陰活血，將102例慢性乙型肝炎患者隨機分為治療組（養(yǎng)陰活血中藥方+恩替卡韋）和對照組（恩替卡韋）。結果表明治療組在降低門脈寬度，改善門靜脈血流速度上較對照組有明顯優(yōu)勢（P＜0.01）。吳慶等［20］采用益氣法制劑（黃芪、白術），并以秋水仙堿為對照組，對CCl4所致肝纖維化大鼠分組進行相應藥物灌胃治療12周，結論表明兩組均可減輕纖維化大鼠的膠原沉積，肝功能得以明顯改善，益氣法制劑治療肝纖維化的機制可能與抑制TGF-β1/Smad信號路有關。

2.3 關注調補肝腎脾臟

肝纖維化在中醫(yī)屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等范疇，病位主要在肝臟，涉及脾腎胃臟。因而，對肝纖維化的治療亦需關注臟腑理論。張良登等［21］對肝纖維化的中醫(yī)理論進行探源，發(fā)現(xiàn)古代醫(yī)家關注臟腑之間的關系，運用臟腑理論治療肝纖維化，如：魏晉隋唐有“肝王以胃氣為本說”“熱毒內蘊肝絡證治觀點”，宋金元時期推崇“氣機郁結肝絡證治觀點”“脾胃學說”等。楊文明等［22］關注肝腎兩臟，運用肝豆扶木湯治療肝纖維化，何首烏、枸杞、土茯苓、白芍、三七、郁金及柴胡等中藥共奏補益肝腎、豁痰化瘀之功效，并觀察肝豆扶木湯對TX小鼠肝纖維化的影響，結果提示，干豆扶木湯可以能降低TX小鼠肝纖維化血清學指標，具有良好的抗肝纖維化的作用，其作用機制可能是抑制TGF-β1和Smad2蛋白表達，上調Smad7蛋白的表達。王見義等［23］使用補腎柔肝方治療乙肝后肝纖維化，與復方鱉甲軟肝片進行對照，運用隨機對照法，24周為一個療程，結果提示治療后，治療組患者的癥狀和體征改善較對照組顯著（P＜0.05），治療組患者的HA、PⅢP下降幅度明顯大于對照組（P＜0.05），其改善肝彈力的效果優(yōu)于對照組。許露［24］采用柔肝健脾清化法，運用柔肝健脾清化湯劑聯(lián)合抗病毒藥物或基礎對癥治療作為治療組，對比單純抗病毒藥物或基礎對癥治療作為對照組，對68位患者采用隨機對照試驗。結果發(fā)現(xiàn)，治療組在降低ALT、AST水平（P＜0.05）優(yōu)于對照組：提高肝硬化患者ALB和pALB水平明顯（P＜0.01）；在降低PCIII和IV-C方面，治療組要優(yōu)于對照組（P＜0.05）；此外，柔肝健脾清化湯劑聯(lián)合抗病毒藥物或基礎對癥治療在改善患者乏力、脅痛、納差、腹水等癥狀和體征方面具有優(yōu)勢。

3 中成藥抗肝纖維化的研究

中成藥治療肝纖維化，與中藥復方相比，具有一定的適應證、特定的藥物功效、特定的藥物劑量，現(xiàn)成可用，方便保存與攜帶，免去了煎煮藥物的時間。目前，中成藥治療肝纖維化的藥物覆蓋：膠囊類、片劑類、顆粒類、丸劑類、口服液類及中藥注射液類等。列入《國家醫(yī)保藥物目錄》治療慢性乙型肝炎的中成藥高達五十余種，發(fā)表文獻數(shù)量前十位的分別為：扶正化瘀膠囊/片、復方鱉甲軟肝片、雙虎清肝顆粒、護肝片/膠囊、復方丹參片/滴丸、丹參注射液、大黃蟄蟲丸、乙肝清熱解毒膠裹/片、肝蘇顆粒及苦黃注射液［25］。現(xiàn)代臨床認為［26］，徹底治療原發(fā)病尚不能完全代替抗纖維化治療，乙肝肝纖維化抗病毒治療不能替代抗纖維化治療。而中成藥不僅可以單用來治療肝纖維化，還可以聯(lián)合抗病毒等藥物治療病毒性肝炎肝纖維化。

4 單味中藥抗肝纖維化的研究

隨著對肝纖維化的研究層次不斷深入，單藥抗纖維化的研究已從單純的臨床觀察，逐漸轉向生化指標、細胞學基礎研究、細胞外基質研究、細胞因子方面研究等［27］。中藥有效成分對于肝纖維化具有一定的治療和預防作用。目前，臨床觀察或實驗研究的單藥主要包括：三七、丹參、莪術、川芎、銀杏葉、鱉甲、葉下珠、黃芪、小茴香、冬蟲夏草等。單味中藥抗肝纖維化的機制，主要與單藥抗氧化、抑制HSC活化與增殖、保護肝細胞及抗炎等作用相關，而不同單藥的相互配伍應用研究較少，有待進一步深入探討。

5 結語

隨著對肝纖維化的深入認識和現(xiàn)代病理研究的發(fā)展，中醫(yī)藥治療肝纖維化在臨床中取得了顯著的療效。中醫(yī)藥治療肝纖維化的規(guī)律呈現(xiàn)出以下特點：（1）多數(shù)復方以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj為基礎，重視補益扶正之法，同時關注調補臟腑；（2）中成藥數(shù)量較多，劑型豐富，在臨床運用中通常配合抗病毒藥物治療肝纖維化；（3）中藥單藥研究逐漸轉向細胞及分子層面，其抗纖維化機制主要與抗氧化、抑制HSC活化與增殖、保護肝細胞及抗炎等作用相關。

但是，目前臨床觀察研究存在局限性，需要開展多中心、多樣本量、隨機對照的臨床試驗，以及，如何運用中醫(yī)藥分階段治療肝纖維化，如何對不同證型的患者進行辨證論治，對把握中醫(yī)藥治療肝纖維化的規(guī)律，提高中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效具有重要意義。