中醫(yī)藥通過磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶信號通路防治血管性癡呆的研究進(jìn)展▲

吳 林 陳 靜 陳業(yè)文 李興鋒 勞祎林 伍 媛 陳 煒

(1 廣西中醫(yī)大學(xué)，南寧市 530001，電子郵箱：358304005@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)，南寧市 530023)

【提要】 血管性癡呆是指由腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆，是全球范圍內(nèi)繼阿爾茨海默病之后第二類常見的癡呆類型。腦血管病變和認(rèn)知功能障礙是其主要臨床表現(xiàn)，由于其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，關(guān)于血管性癡呆的分子機(jī)制仍然是研究熱點(diǎn)。最新研究表明，磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶(Akt)信號通路與血管性癡呆的發(fā)病密切相關(guān)，部分中藥復(fù)方及中藥單體可通過激活PI3K/Akt信號通路而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用。因此，本文就中醫(yī)藥通過激活PI3K/Akt信號通路防治血管性癡呆的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為今后中醫(yī)藥防治血管性癡呆提供參考和理論基礎(chǔ)。

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由一系列腦血管因素(缺血性、出血性、全腦性缺血缺氧等腦血管疾病等) 導(dǎo)致的，以認(rèn)知功能減退為特征的一組臨床綜合征[1]。該病具有患病率高、致殘率高等特點(diǎn)，給患者的家庭和社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。研究顯示,在65歲以上的腦梗死患者中,約1/4～2/5的患者可能在3個月內(nèi)發(fā)展為VD[2]。調(diào)查顯示，中國現(xiàn)有癡呆患者約800萬，其中VD占1/10～1/5[3]。VD具有可逆性，是唯一可以預(yù)防的癡呆類型[4]，但目前為止尚未有被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療VD的藥物。VD治療藥物的相關(guān)研究越來越多，而從中醫(yī)藥中尋找有效防治VD的藥物是目前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在防治VD方面表現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多成分的優(yōu)勢，本文就中醫(yī)藥通過激活磷脂酰基醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶(protein kinase B，Akt)信號通路防治VD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PI3K/Akt信號通路與VD

PI3K由 p110 和 p85 兩個亞基構(gòu)成，有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3 個亞型，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)因子[5]。PI3K的下游分子是Akt，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[6]，相對分子質(zhì)量為 60 kDa，其羧基端是疏水區(qū)，富含脯氨酸[7]。PI3K/Akt信號通路是一個經(jīng)典抗凋亡、促存活的信號傳導(dǎo)途徑，可通過激活下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)來調(diào)節(jié)自噬，在缺血缺氧性神經(jīng)元損傷中起著重要作用[8-9]。PI3K 的激活促使Akt磷酸化[10]，磷酸化的Akt蛋白促使通路下游級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，使一系列下游底物進(jìn)一步磷酸化，從而發(fā)揮其抗凋亡、促存活的作用[11-12]。

2 中醫(yī)藥與PI3K/Akt信號通路

2.1 中藥復(fù)方 王韻橋等[13]發(fā)現(xiàn)，高劑量的五臟溫陽化瘀湯能縮短VD模型大鼠的逃避潛伏期，增加其跨越平臺次數(shù)，PI3K、Akt、mTOR信使RNA表達(dá)水平均升高，其療效與吡拉西坦相同，說明高劑量的五臟溫陽化瘀湯可以顯著提高VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，可能是通過上調(diào) VD 模型大鼠海馬組織 PI3K/Akt-mTOR信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平，激活該信號通路，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元、改善記憶力的目的。劉憲等[14]發(fā)現(xiàn)，高劑量的當(dāng)歸芍藥散能下調(diào)腫瘤壞死因子α、核因子κB的表達(dá)，上調(diào)PI3K、Akt及PI3K信使RNA的表達(dá)水平，說明當(dāng)歸芍藥散能有效降低炎癥反應(yīng)并阻滯細(xì)胞自噬，在一定程度上通過 PI3K/Akt信號通路發(fā)揮改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用。于文濤等[15]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血方能顯著提高VD大鼠腦海馬組織PI3K、Akt、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、酪氨酸蛋白激酶蛋白及基因表達(dá)水平，改善腦海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)，表明補(bǔ)腎活血方可通過調(diào)控BDNF介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用。秦秀德等[16]應(yīng)用張伯禮院士治療癡呆的臨床經(jīng)驗(yàn)方清腦益智方探討其治療VD的部分機(jī)制，結(jié)果顯示清腦益智方能提高缺氧復(fù)氧皮層神經(jīng)細(xì)胞活力，減少缺氧復(fù)氧引起的皮層神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，此作用可能與清腦益智方對PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。聶金濤[17]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予高劑量補(bǔ)腎活血方藥干預(yù)的VD大鼠逃避潛伏期明顯縮短，腦海馬PI3K和Akt蛋白表達(dá)水平均明顯升高，表明補(bǔ)腎活血方通過調(diào)控BDNF介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路，減輕神經(jīng)元缺血損傷。上述研究表明，中藥復(fù)方通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路發(fā)揮抗VD的作用。

2.2 中藥單體 韓江全等[18]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛根素能顯著改善腦缺血大鼠的神經(jīng)功能評分，減少凋亡細(xì)胞數(shù)，上調(diào)磷酸化Akt(Ser473)表達(dá)水平，增加 Akt的活性可提高腦組織抗缺血損傷的能力，表明葛根素具有明確的腦保護(hù)作用， 可能是通過激活PI3K/Akt信號通路而起到神經(jīng)保護(hù)作用。張道來[19]發(fā)現(xiàn)，葫蘆科植物絞股藍(lán)的主要有效成分絞股藍(lán)皂苷能通過上調(diào)磷酸化Akt的表達(dá)水平抑制神經(jīng)元凋亡，通過激活 PI3K/Akt 信號傳導(dǎo)通路拮抗谷氨酸誘導(dǎo)的胎鼠大腦皮層神經(jīng)元氧化性損傷。劉玲等[20]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，芍藥苷可上調(diào)Akt磷酸化水平、B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白表達(dá)水平、B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白表達(dá)水平，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性，表明芍藥苷可通過激活PI3K/Akt信號通路，對Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，而該作用可被抑制劑LY294002減弱。劉娜等[21]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)銀杏內(nèi)酯B處理后的體外培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子-1α、磷酸化Akt表達(dá)水平明顯增高，表明銀杏內(nèi)酯B具有神經(jīng)干細(xì)胞保護(hù)作用，這可能與其激活PI3K/Akt信號通路、進(jìn)一步上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)有關(guān)。Fleming等[22]指出中藥單體化合物梓醇(來自地黃屬、魚草屬、車前屬等植物)能促進(jìn)BDNF及其受體的表達(dá)水平，進(jìn)而激活PI3K/Akt信號通路，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，具有明顯的腦保護(hù)作用。葛根素、股藍(lán)皂苷、芍藥苷、銀杏內(nèi)酯等中藥單體通過激活PI3K/Akt信號通路，起到保護(hù)腦細(xì)胞和神經(jīng)元的作用，從而達(dá)到治療VD的目標(biāo)。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)學(xué)中無VD的病名，VD屬于中醫(yī)“呆病”“愚癡”“善忘”的范疇，病因與腎虛、痰濁、瘀血密切相關(guān)，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)這三大病因與神經(jīng)干細(xì)胞再生、脂質(zhì)代謝異常以及炎性反應(yīng)密切相關(guān)[23]。研究顯示，中藥復(fù)方主要通過五條途徑改善VD:改善膽堿能神經(jīng)功能、減輕自由基損傷、減少細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激和抑制炎性反應(yīng)[24]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，VD的發(fā)生與腦缺血、缺氧有關(guān)，腦缺血、缺氧降低腦血流量，損傷血管內(nèi)皮，腦血管舒縮異常，形成血栓，又進(jìn)一步降低腦血流量[25-27]。

祖國醫(yī)學(xué)治療疾病遵循“整體觀念”和“辨證論治”的原則，對VD的治療也不例外。學(xué)者們對中醫(yī)藥治療VD也進(jìn)行了大量的研究，但目前研究還不夠深入和系統(tǒng)化：臨床觀察主要側(cè)重臨床療效及生化神經(jīng)指標(biāo)的改善，動物實(shí)驗(yàn)則重在研究細(xì)胞凋亡及其活性變化，總體上重復(fù)性較高[28-29]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療VD大多是通過干預(yù)其發(fā)病機(jī)制的某一病理環(huán)節(jié)，不能做到兼顧整個病程，故難以達(dá)到滿意療效[30]。為了今后更高質(zhì)量、更有效地研究VD的分子機(jī)制，我們可開展高通量測序技術(shù)，篩選出VD的分子靶點(diǎn)，研究各信號通路及VD分子靶點(diǎn)之間的直接或間接關(guān)系。