血栓彈力圖在產科并發癥中應用的研究進展

陳雪梅 岳 軍

( 1 成都醫學院婦產科,四川省成都市 610500,電子郵箱：1558035141@qq.com；2 四川省醫學科學院·四川省人民醫院婦產科,成都市 610072)

【提要】 血栓彈力圖(TEG)可反映全血中凝血和纖溶過程的動態變化,是唯一反映凝血因子、血小板和纖維蛋白等細胞成分之間相互作用的檢驗方法。正常妊娠孕婦體內促凝-抗凝系統處于動態平衡,形成一種生理性高凝狀態,一旦這種高凝狀態的動態平衡被打破,可導致產科并發癥的發生,嚴重威脅母嬰的安全。TEG能全面檢測凝血開始、血凝塊形成及纖維蛋白溶解的過程,并對凝血因子、纖維蛋白原、纖維蛋白溶解及血小板聚集功能進行全面監測和評估,對產科并發癥的預測、病情評估、臨床決策具有重要的臨床價值,可為早期干預、緩解或延遲妊娠并發癥和預防不良妊娠結局提供參考。本文就TEG在產科并發癥中應用的研究進展進行綜述。

血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)是對從凝塊形成開始到纖維蛋白溶解結束的凝血功能的全局測定,其可測量血液的彈性特性,包括凝塊的形成速度、強度和穩定性,是評估抗凝作用的有效工具[1]。TEG在肝移植領域被首次應用,后來逐步應用于心臟手術中[2-3]。有學者指出,傳統凝血功能檢測方法費時,且不能全面地反映孕婦凝血狀況,從而不能及時針對病理凝血情況給予有效的預防指導[4]。還有研究顯示,與傳統凝血功能檢測方法(凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、國際標準化比例等)相比,TEG可更精確地識別出止血紊亂[5]。正常妊娠女性在妊娠及分娩后的一段時間內血液均處于相對高凝狀態,一旦凝血狀態改變,則產科并發癥發生風險增加,如妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)、妊娠合并血小板減少(pregnancy thrombocytopenia,PT)、產后出血、血栓等。研究表明,TEG參數-凝血反應時間和血塊形成時間隨著妊娠時間延長而逐漸縮短,Alpha角度、最大振幅隨著妊娠時間延長而逐漸升高,而在產后凝血反應時間、血塊形成時間逐漸升高,Alpha角度、最大振幅逐漸減低,能夠良好反映妊娠期凝血狀態的變化趨勢[6-8]。TEG優于傳統凝血功能檢測方法,對產科并發癥的預測、病情評估、臨床決策具有重要的臨床價值,可為早期干預、緩解妊娠并發癥及預防不良妊娠結局提供參考,本文就TEG在產科并發癥中應用的研究進展進行綜述。

1 TEG 的主要參數

TEG的主要參數包括：(1)凝血反應時間,指從試驗開始到早期血凝塊形成的時間,反映了凝血因子的綜合作用。凝血反應時間正常值為3～8 min,>9 min為低凝狀態，<2 min為高凝狀態。(2)血塊形成時間,指從凝血反應時間檢測完成到振幅達20 mm的時間,反映纖維蛋白原和部分血小板在血凝塊開始形成時的共同作用。血塊形成時間的正常值為1～3 min,>3 min為低凝狀態,<1 min為高凝狀態。(3)Alpha角度,指在振幅達到20 mm時曲線弧度作切線與水平線的夾角,反映血凝塊形成速度,由纖維蛋白原、凝血因子和部分血小板等因素決定。Alpha角度的正常值為53°～72°,>72°為高凝狀態,<53°為低凝狀態。血塊形成時間及Alpha角度密切相關,均主要反映纖維蛋白原和凝血因子及部分血小板的功能及數量。(4)最大振幅,是指血凝塊形成的曲線縱坐標最大距離,主要反映最大的血凝塊強度,在很大程度上反映血小板功能和數量。最大振幅的正常值為50～70 mm,>70 mm時表示血小板數量增多或功能亢進,<50 mm時表示血小板數量減少或功能降低。(5)Lysis30,指從達到最大振幅后30 min減少的曲線面積,以百分比表示,代表纖維蛋白溶解活性。Lysis30的正常值為0～7.5%,Lysis30過大(>7.5%)提示纖溶亢進。(6)凝血指數,指所有凝血因子、血小板、纖維蛋白原相互作用產生的總血凝塊強度,描述總體凝血狀態。凝血指數的正常值為-3.0～3.0,>3.0 提示高凝狀態,<-3.0提示低凝狀態。(7)EPL值,反映總纖維蛋白溶解百分比,其正常值為0～15%。

2 TEG與產科并發癥發生的關系

2.1 TEG與HDCP HDCP是妊娠與血壓升高(收縮壓≥140 mmHg或者舒張壓≥90 mmHg)并存的一組疾病,包括妊娠期高血壓、子癇前期、慢性高血壓并發子癇前期、妊娠合并慢性高血壓、子癇,在全球范圍內,高達10%的孕婦患有高血壓,是孕婦和新生兒病死率升高的主要原因之一[9]。HDCP的發病機制較為復雜且尚未明確。研究表明,HDCP患者的凝血、抗凝血功能發生改變,廣泛的血管內皮細胞因全身小動脈痙攣而出現損傷,并因此激發內源性或外源性的凝血機制,同時釋放更多的活性因子,對血小板的黏附力及聚集力造成影響,從而影響患者的凝血功能[10]。研究發現,HDCP患者血液處于高凝狀態[11]。還有研究發現,正常妊娠婦女在妊娠晚期顯示出血栓形成前的狀態,HDCP患者血栓形成前狀態明顯[12]。隨著病情的加重,HDCP可逐漸發展成子癇前期、子癇,孕婦體內高凝狀態越明顯,血栓形成的可能性越大[13-14]；此外,HDCP患者血液呈高凝狀態,使得各個臟器系統發生損害,可導致孕婦血栓、胎兒早產、感染、圍產兒死亡、新生兒窒息等,危害極大[15],因此檢測凝血功能變化對指導HDCP患者的臨床治療、預防并發癥發生有重要意義。研究表明,TEG在評估HDCP凝血狀態時比傳統凝血功能檢測方法更敏感,傳統凝血功能檢測方法不能提示HDCP的嚴重程度,而TEG能夠正確評估凝血功能,降低孕產婦不良事件發生率[16-17]。另一項研究表明,采用TEG評估凝血狀態,能夠更加及時、有效地預測流產和胎盤早剝的風險[18]。此外,隨著HDCP病情的加重,血小板逐漸消耗,約有30%～50%的重度子癇前期患者伴有血小板減少,TEG參數中最大振幅值能夠快速識別血小板減少,對預防和延緩病情加重有一定指導意義[19]。Bulbul等[20]發現,TEG能夠有效地反映HDCP患者的凝血狀態,有助于及時采取干預措施以延緩病情進一步加重,降低血栓形成風險。Sharma等[21]發現,與健康孕婦相比,輕度子癇前期患者的最大振幅值更高。妊娠早期,TEG中的凝血指數<0與重度子癇前期發生風險增加有關,顯示出TEG對重度子癇前期的預測作用[19]。因此,TEG可全面評估凝血狀況,對延緩和預防HDCP的病情發展有一定的臨床指導意義,在HDCP的應用中顯示出了極大的優勢。

2.2 TEG與GDM GDM是指妊娠期首次發現或發生的糖尿病,包含了一部分妊娠前已患有糖尿病但孕期首次被診斷的患者,GDM不僅危及新生兒及胎兒安全,還嚴重威脅孕婦的生命安全。據報道,約6%～9%孕婦患有糖尿病,其中GDM占90%左右[22-23],近年有上升趨勢。大量研究發現,GDM對產婦和胎兒不利,而這與GDM的血栓前狀態密切相關。Gorar等[24]發現,GDM患者有類似于糖尿病患者的血栓形成傾向。還有研究發現,GDM與胰島素抵抗密切相關,由于GDM患者自身生理或病理變化,導致胰島素相對或絕對分泌不足,胰島素抵抗增加,血糖升高,對血管內皮造成不同程度破壞,從而改變機體纖溶系統和凝血系統,出現凝血狀態的改變,從而出現HDCP、靜脈栓塞及靜脈血栓等,明顯增加妊娠并發癥的發生率[25-26]。GDM患者出現糖代謝紊亂時,HDCP的發生風險增加[27]。近年來,TEG在臨床上的應用越來越廣泛,具有比傳統凝血功能檢測更敏感,更能掌握凝血全過程,及時、有效地識別GDM的血栓前狀態,減少并發癥發生的優點。吳秀繼等[28]發現,TEG診斷GDM患者凝血功能異常的敏感性高于傳統凝血功能檢測方法,可更及時、有效地反映凝血狀態,減少并發癥發生率。既往也有研究發現,TEG能夠很好地識別GDM患者的凝血狀態異常,改善妊娠結局[29]。目前,關于TEG在GDM中的研究尚少,TEG在識別GDM患者血栓前狀態中的優勢還需要進一步研究證實。

2.3 TEG與RSA RSA是指妊娠第20周前或胎兒體重不足500g時發生的兩次或兩次以上的自然流產(與同一伴侶)。RSA 的病因復雜,除與遺傳因素、解剖因素、宮頸機能不全、感染因素、內分泌因素和血栓前狀態等因素有關外,約有40%～60%的RSA沒有明確病因[30]。近年來有研究發現,血栓前狀態與 RSA相關,RSA患者體內抗凝因子和凝血因子功能失衡,形成血栓前狀態,促使血栓發生,從而引起胎盤灌注不良甚至梗死,最終增加 RSA 等妊娠并發癥的發生風險[31-32]。研究證實,RSA患者的蛻膜血管中有血栓形成,并循環促凝劑[33]。Dolitzky等[34]對不明原因引起的RSA患者進行研究,發現使用阿司匹林或依諾肝素治療的RSA患者的生存率較高，晚期妊娠并發癥發生率較低。因此,準確識別RSA患者的血栓前狀態、盡早給予抗凝治療對提高RAS患者的活產率顯得尤為重要。TEG能夠監測凝血全過程,反映體內凝血及纖溶過程。Rai等[35]通過血栓彈性成像發現,RSA患者妊娠前血凝塊溶解率明顯低于正常組,最大振幅值明顯高于正常妊娠孕婦。隨后有研究顯示,RSA患者孕前最大振幅值明顯高于正常妊娠孕婦,活產率隨著最大振幅值升高而下降[36]。隨著TEG在產科應用的增加,TEG在識別RSA患者血栓前狀態中的應用越來越廣泛。近年有研究發現,TEG指標能較為準確地識別血栓前狀態,反映RSA孕婦情況,對早期診斷及治療RSA有重要指導意義[37]。此外,康丹陽等[38]發現,TEG的參數最大振幅值隨著流產次數的增加而明顯增加。因此,TEG在評估RSA患者孕前、孕期的凝血狀態,以及對孕期凝血狀態的監測、指導用藥方面具有重要意義,在改善不良妊娠結局方面顯示出了極大的優勢。

2.4 TEG與PT PT是指妊娠期血小板計數低于100×109/L,在臨床上較常見,大多由內科疾病或妊娠期并發癥引起,一般表現為凝血功能、肝腎功能正常及抗血小板抗體陰性,血小板計數在分娩后逐漸恢復[39-40],發病率約為5%～10%[41]。PT與分娩方式、圍手術期的麻醉方式(腰硬聯合麻醉或全身麻醉)及產時產后出血密切相關。TEG 的參數最大振幅值很大程度上可反映血小板的數量和功能,對PT患者分娩方式和麻醉方式的選擇、產時產后出血評估具有重要意義。TEG參數最大振幅值能預測PT孕婦分娩前、分娩時的血小板輸注情況,較好地評估產時、產后24h的出血量及紅細胞輸注量,可用于評估血小板減少孕婦的臨床出血傾向及指導分娩方式選擇[42-44]。近年來,對于血小板減少的孕婦,如何減少硬膜外或脊髓血腫的發生及明確不能進行神經軸阻滯麻醉的血小板臨界值已成為研究熱點。有研究顯示,當血小板計數< 100×109/L時,特別是血小板計數在70×109/L～99×109/L 之間,硬膜外或脊髓血腫的發生風險較低[45]。但目前還沒有單一的凝血試驗被認為是預測神經軸突阻滯后硬膜外或脊髓血腫的可靠方法,而一個正常的TEG追蹤或可作為實驗室證據來支持正常凝血過程和決定進行神經軸突技術[45]。研究發現,TEG檢測結果可以指導臨床工作中麻醉方式的選擇[46]。Huang等[47]認為,TEG能夠反映血小板的數量及功能,在血小板計數>56×109/L,且TEG結果正常的情況下,可以對產婦進行神經軸突麻醉。因此,TEG不僅能夠反映全血的凝血狀態,其參數最大振幅值還能夠準確地反映血小板的數量和功能,綜合反映血小板強度,對PT患者分娩方式、麻醉方式的選擇、產時產后出血的評估及預測血小板輸注情況具有重要的指導意義。

2.5 TEG與產后出血 產后出血仍然是世界范圍內產科發病率和死亡率最高的原因[48],且其發病率不斷上升,及時識別和迅速、充分的治療可預防產后出血。產后出血的病因眾多,其發生和嚴重程度難以預測。潛在的止血失衡,如消耗性和稀釋性凝血障礙可能在產后出血期間發生,并可能加劇出血。監測產后出血患者凝血狀態對有效止血管理、目標導向治療和改善預后至關重要,因此,亟須尋求快速而有效地檢測凝血狀態的方法。目前大量的文獻[49]和指南[50]提出,治療大出血時建議使用TEG,其能夠快速地識別凝血狀態,對全血血液成分進行分析,從而有效地指導血液制品輸注,合理利用血液制品,減少血源浪費。研究發現,TEG可以定量測量成人患者止血過程中的單個血液成分,可更及時地指導血液成分治療,同時TEG檢測方法的周轉時間(15～30 min)比傳統檢測方法(40～60 min)短,可彌補傳統檢測方法不能及時反映凝血狀態的缺點[50]。既往有學者提出,常規的凝血試驗通常需要45～60 min才能得到結果,而且大多數情況下結果不具有特異性,不能迅速準確地反映產后出血患者的凝血功能及凝血過程中的單個血液成分的變化,而TEG恰好可以彌補這些不足,及時指導產后出血治療[51]。另有研究顯示,低纖維蛋白原水平已被確定為嚴重產后出血的重要預測指標[52],而TEG能評估和圖形化顯示血栓形成以及纖溶的整個過程,可更及時有效地反映纖維蛋白原水平,更好地指導嚴重產后出血的治療[51-53]。還有研究發現,TEG有助于指導早期目標定向輸血治療,減少血液制品輸入[54]。Snegovskikh等[55]的研究結果驗證了這一結論：TEG可評估術中止血效果,其作為對重癥產后出血患者血制品輸血管理決策的臨床依據,可減少目標導向治療患者的血液制品替換,同時減少子宮切除率、ICU入院率、住院時間及住院費用,從而降低了治療成本和潛在的不良事件發生率。由上可知,TEG在評估產后出血中具有巨大優勢,值得臨床推廣應用。

3 小 結

正常妊娠期女性血液狀態會發生一系列生理變化,血液處于高凝狀態，凝血-抗凝系統及纖溶-抗纖溶系統處于動態平衡,一旦這種平衡被打破,將直接增加GDM、妊娠期高血壓、羊水過少、產后出血、妊娠性血栓、RSA的發生風險。相較于傳統的凝血檢測方法,TEG能夠準確、快速、全面地反映凝血狀態,對參與凝血-纖溶系統的各個成分進行分析,對降低產科并發癥風險、減少產科意外及保護母兒安全具有重要意義。雖然既往關于TEG的研究涉及HDCP、GDM、RSA、PT、產后出血、妊娠性血栓等,但目前TEG運用于產科領域甚少,國內外對TEG在產科中的應用研究較少,使TEG在產科應用的推廣受到限制。而TEG能夠檢測凝血和纖溶的整個過程,全面展示凝血過程中各部分之間的作用及相互關系,反映真實的凝血狀態,對整個孕期凝血狀態的評估具有重要的臨床指導意義,且TEG具有快速、全面、方便的特點,有望成為產科臨床工作中的常規檢查。