他克莫司軟膏聯合激光治療對尋常型白癜風療效及細胞免疫的影響

黃亞華，葉向陽

（江蘇省泰興市人民醫院皮膚科，江蘇 泰興 225400）

近年來研究顯示白癜風患者的黑素細胞周圍浸潤T 細胞，其可誘導自身免疫系統破壞黑細胞，從而刺激氧化應激反應，調控疾病的進展[1]。目前針對該病的治療，主要方式有他克莫司軟膏、激光治療，但聯合使用對尋常型白癜風的療效及對免疫系統的調控的文獻報道并不多見。由于T 細胞是機體細胞免疫和皮膚免疫的重要效應細胞，其異常表達之間嚴重影響疾病進展[2]，其中趨化因子9（C-X-C motif 9，CXCL9）可誘導和趨化T細胞、單核細胞等免疫細胞定向向皮損組織遷移，引發免疫炎性反應，最終誘導白癜風皮損形成[3]。本研究以T 細胞亞群、CXCL9 表達為指標，觀察他克莫司軟膏聯合激光治療對尋常型白癜風患者細胞免疫的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014 年1 月至2017 年1月收治的150 例尋常型白癜風患者，男90 例，女60例，年齡（15 ～50）歲，病程2 個月～10 年，皮損部位面頸部204 處，肢端64 處，軀干、四肢146 處，皮損面積0.2cm×0.8cm ～2.7cm×7.2cm。依據隨機數字表法分為對照組1、對照組2 和觀察組，各50例。三組患者基線資料對比（見表1），差異無統計學意義（P ＞0.05）。本研究獲得我院倫理委員會批準。納入標準：符合中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會2010 年修訂的尋常型白癜風診斷標準。排除標準：① 嚴重心、腎、胃腸道功能障礙患者，有免疫、血液系統疾病，皮膚腫瘤疾病；② 藥物過敏，耐受性差，近期使用過激素、免疫抑制劑。

表1 基線資料

1.2 方法 對照組1 采用他克莫司軟膏治療（四川明欣藥業有限責任公司；國藥準字H20123430；規格0.1%），對照組2 采用激光治療，觀察組采用他克莫司軟膏聯合激光治療。其中他克莫司軟膏，2 次/d，激光治療采用308mm 波長的激光照射，成人起始能量100mJ，同時應根據患者具體情況（患者年齡、皮膚部位、疾病進展等）針對性地選擇照射能量，初始為2 次/周，待病情顯著改善（白斑面積減少超過80%），則減為1 次/周，三組患者均持續治療半年。

1.3 評價指標

1.3.1 療效評價[4]痊愈：白斑全部或者基本消失，且膚色恢復正常；顯效：白斑面積大部分減小，恢復至正常狀態的皮膚面積超過皮損面積的50%；好轉：白斑面積少部分減小，恢復至正常狀態的皮膚面積為皮損面積的10%～49%；無效：白斑無縮小，恢復至正常狀態的皮膚面積不到皮損面積的10%。總有效率=（痊愈+顯效）/總例數×100%。

1.3.2 血清CXCL9 水平、T 細胞亞群 入院確診次日清晨及治療結束后次日清晨，空腹采外周靜脈血5ml×2 份，一份以3 000r/min 離心20min，采用酶聯免疫分析法測定血清CXCL9 水平。另一份采用單克隆抗體間接免疫熒光法檢測T 細胞亞群，計算T細胞總數，以及計數及其比值。

1.3.3 不良反應 統計治療過程中三組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 數據分析采用SPSS 19.0 進行，三組間療效等級資料比較采用Kruskal-wallis H 檢驗，三組間計數資料比較采用χ2檢驗，三組間計量資料比較采用單因素方差分析，進一步組間兩兩比較采用Student-Newman-Keuls 比 較，P ＜0.05 表 示 差異具有統計學差異。

2 結果

2.1 療效比較 觀察組、對照組1、對照組2 分別有1 例、2 例、2 例未完成實驗，其中失訪4 例，涂藥有紅腫反應放棄治療1 例，共計145 例完成治療。三組間治療總效率差異顯著，且觀察組總有效率顯著高于對照組1 和對照組2（P ＜0.05），見表2。

表2 三組療效比較（n，%）

2.2 血清CXCL9 水平比較 三組患者治療后血清CXCL9 水平較治療前顯著下降，且三組患者治療后血清CXCL9 水平及組間兩兩比較差異顯著（P＜0.05），其中觀察組最低，見表3。

表3 血清CXCL9 水平比較（±s,pg/L）

表3 血清CXCL9 水平比較（±s,pg/L）

組別 n 治療前 治療后 t P觀察組 49 1305.4±26.4 784.3±22.5 105.159 0.000對照組1 48 1318.0±29.0 965.3±18.4 71.886 0.000對照組2 48 1313.9±27.8 863.5±25.3 83.876 0.000 F 2.607 805.805 P 0.077 0.000

表4 三組T 細胞亞群比較（±s）

表4 三組T 細胞亞群比較（±s）

注：與觀察組比較，*P ＜0.05，與對照組1 比較，▲P ＜0.05，與治療前比較，●P ＜0.05。

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他克莫司軟膏作為外用免疫調節劑，可促進T淋巴細胞的活化，由于其具有潛在的致癌性，導致不宜長期用藥，限制了單藥應用的療效[5]。研究報道顯示聯合采用他克莫司軟膏和激光治療白癜風的效果顯著優于單獨使用任意一種治療方案[5]，可縮短治療時間，降低不良反應率。本研究發現治療總有效率顯著高于對照組1 和對照組2（P ＜0.05），證實表明聯合用藥可提高尋常型白癜風的治療效果。分析認為，激光治療一方面可調控角質細胞分泌干細胞、集落細胞、成纖維細胞生長因子，促進皮膚恢復；另一方面激光能量的熱效應以及生物刺激可改善皮膚組織的微循環，促進代謝，從而利于色素恢復。他克莫司軟膏則是抑制T 淋巴細胞的活性，減少局部炎癥因子的釋放，活化酪氨酸酶活性促進黑色素生成，引起色素沉著，同時，還能誘導黑色細胞轉化為黑素母細胞等，最終達到治療效果[6]。本研究發現聯合用藥能顯著降低水平，升高比值。他克莫司能夠阻斷局部T 細胞的活化和增殖以及抑制細胞因子（IL-2/4/5、INF-γ 等）的產生和釋放，308nm 準分子激光能夠促進黑素細胞生成，二者協同作用，共同改善T 細胞亞群比例，提高療效。

CXCL9 可通過G 蛋白偶聯受體超家族的CXCR3 介導引發破損皮膚炎性反應，延緩皮損修復。本研究發現觀察組治療后的血清CXCL9 水平顯著低于對照組1 和對照組2（P ＜0.05），表明聯合治療對CXCL9 水平的改善作用優于單獨的他克莫司或激光治療。CXCL9 通過與CXCR3 結合促進細胞定向皮膚遷移，導致水平升高，引起局部異常免疫炎癥反應，導致白癜風皮膚形成[8]。聯合用藥可顯著降低血清水平，其原因有兩個方面：一方面可能與聯合用藥降低血清CXCL9水平有關；另一方面，兩種治療方法本身可誘導皮損中的T 細胞凋亡，減少局部其他炎癥因子的釋放，從而降低血清水平。其具體調控CXCL9 表達的機制有待于進一步研究。

綜上所述，他克莫司軟膏聯合激光治療可有效降低尋常型白癜風患者CXCL9 表達，改善T 細胞亞群比例，提高尋常型白癜風的治療效果。

2.4 不良反應 激光治療不良反應為瘙癢及燒灼感并出現水皰，外用他克莫司軟膏治療不良反應為局部瘙癢、紅斑和刺痛感，患者均可耐受。觀察組、對照組1 和對照組2 的不良反應率分別為10.2%（5 例）、8.3%（4 例）、6.3%（3 例），組間比較差異無統計學意義（χ2=0.500，P=0.779）。

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