COVID-19相關(guān)性肝損傷

王瑋珺 胡利琳 朱清靜 楊玲

截止2月12日11時(shí)，全國共確診新型冠狀病毒肺炎(2019-冠狀病毒病，COVID-19)44 742例，疑似病例16 067例，死亡1 114例，治愈4 764例，該疫情被世界衛(wèi)生組織列為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。

現(xiàn)階段，COVID-19疫情拐點(diǎn)尚未明確，雖然COVID-19的致死率不及SARS，但其發(fā)病率更高，傳染性更強(qiáng)，因此有效控制疫情顯得尤為迫切。國家衛(wèi)健委不斷更新《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，藥物研發(fā)界的各種聲音給公眾帶來希望，但隨著病例的增加以及相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者除呼吸系統(tǒng)癥狀外，還表現(xiàn)出不同程度肝損傷。

近日，《柳葉刀》冠狀病毒感染疾病-19專題發(fā)表文章，報(bào)道武漢金銀潭醫(yī)院99例冠狀病毒感染疾病-19患者中，43例出現(xiàn)不同程度肝功能損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷。但總體來看，COVID-19以肝損傷為首發(fā)表現(xiàn)非常少見，以繼發(fā)性肝損傷多見。繼發(fā)性肝損傷主要見于COVID-19危重癥患者，此類患者主要表現(xiàn)為多器官功能衰竭，肝臟作為受損器官之一，也常累及，臨床上以ALT、AST、LDH升高為主，黃疸少見，低白蛋白血癥較多，或伴有PT延長，僅在死亡的少部分病例中可見黃疸。在COVID-19患者中膽管損傷的標(biāo)記酶學(xué)ALP、GGT升高幅度不大。

從臨床資料看，目前主要是在伴有糖尿病、高血壓的COVID-19危重癥患者中容易出現(xiàn)繼發(fā)性肝損傷，這類患者感染COVID-19后發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶異常的比例相對高。而在COVID-19輕癥患者，即使有基礎(chǔ)肝病(如脂肪肝、乙型肝炎)，但很少出現(xiàn)肝功能異常或加重。

目前研究已證實(shí)新冠病毒COVID-19的已知受體是人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)。肺泡2型細(xì)胞高表達(dá)ACE2，因此肺成為SARS和COVID-19主要靶向器官。2月5日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所的研究者在bioRxiv上發(fā)表論文表示，ACE2在膽管上皮細(xì)胞中特異性表達(dá)，而肝細(xì)胞中ACE2的平均表達(dá)水平要比膽管上皮細(xì)胞低20倍。這一發(fā)現(xiàn)提示，COVID-19感染患者的肝功能異常可能是由于膽管上皮細(xì)胞損傷所致。但來自COVID-19患者的臨床資料顯示，代表膽管損傷的標(biāo)記物ALP、GGT并無顯著升高，結(jié)合這類危重癥患者伴有腎功能損傷、凝血功能障礙等其他并發(fā)癥，我們考慮COVID-19患者的肝功能指標(biāo)異常更主要是由于全身炎癥反應(yīng)、多器官功能障礙或藥物所致的繼發(fā)性肝損傷，而非病毒本身導(dǎo)致的肝損傷。

COVID-19起病以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，病程中不少患者有使用退熱藥物的病史，這類藥物大多含有對乙酰氨基酚，不少治療感冒的中成藥中也含有該成分，因此藥物性肝損傷也可能是COVID-19患者肝功能異常的重要原因之一。2月5日，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》提出，目前沒有明確有效的抗病毒治療方法，可試用洛匹那韋/利托那韋，但需要注意藥物相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)，提示在抗病毒治療COVID-19危重癥過程中藥物性肝損傷亦需要引起重視。但對于COVID-19輕癥患者，肝功能損害較少，如在用藥后出現(xiàn)肝功能異常，考慮藥物相關(guān)性肝功能損害可能性大。

此外，在臨床一些COVID-19患者，早期發(fā)病并不兇險(xiǎn)，但在后期會突然加速，患者很快進(jìn)入多器官功能衰竭狀態(tài)，目前大多數(shù)專家考慮與重癥患者體內(nèi)突然啟動(dòng)了炎癥風(fēng)暴有關(guān)。所謂“炎癥風(fēng)暴”，專業(yè)術(shù)語叫全身炎癥反應(yīng)綜合征，即SIRS，是因病毒感染激活機(jī)體免疫細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞的過度聚集，促炎細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)大量釋放，不僅導(dǎo)致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損害。因此“炎癥風(fēng)暴”也是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的重要原因之一。

同時(shí)，COVID-19所致呼吸窘迫綜合征與肝損傷存在關(guān)聯(lián)。有研究報(bào)道缺氧在引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，隨著活性氧的不斷增加，活性氧及其過氧化產(chǎn)物作為第二信使，啟動(dòng)和激活了對氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步啟動(dòng)多種促炎因子的釋放繼而導(dǎo)致肝損傷，說明呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致的低氧內(nèi)環(huán)境也是COVID-19患者繼發(fā)性損傷因素之一。

綜上所述，從我們掌握的現(xiàn)有資料來看，COVID-19感染患者的肝功能異常主要是由于全身炎癥反應(yīng)、呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙、藥物性肝損傷等非病毒因素所致的繼發(fā)性肝損傷。COVID-19危重癥患者一旦發(fā)生嚴(yán)重的繼發(fā)性肝損害，通常也提示預(yù)后較差。

關(guān)于COVID-19的治療，由于沒有明確有效的抗病毒藥物，針對病因治療在現(xiàn)階段還難以企及。因此目前的治療以改善肺通氣功能、抗炎等對癥、支持治療為主。其核心措施還是以糾正低氧血癥、抑制炎癥反應(yīng)、防止炎癥因子風(fēng)暴為關(guān)鍵。COVID-19以免疫損傷為主，在此過程中如果患者ALT、AST升高顯著，提示細(xì)胞壞死、凋亡明顯，在治療中可針對性選擇保肝、抗炎、降黃疸類護(hù)肝藥物，但護(hù)肝治療只是一種輔助治療措施，不必過分強(qiáng)調(diào)。我們臨床常用的保肝藥物主要有甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等，主張?jiān)谖Ｖ匕Y患者可根據(jù)肝功能損傷情況選擇1～2種，不建議使用種類過多。總體來說，一線醫(yī)務(wù)人員需要注意COVID-19患者的肝功能，同時(shí)選擇合理措施進(jìn)行護(hù)肝治療，減少肝損傷。