對《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》中育齡婦女抗病毒治療期間意外妊娠推薦意見的評價

咸建春 周乙華

225300 江蘇 泰州市人民醫院肝病科(咸建春)；南京大學醫學院附屬鼓樓醫院(周乙華)

最近，中華醫學會感染病學分會發表了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》[1](以下簡稱《指南》)，以減少HBV 的母嬰傳播。《指南》發表后，相關雜志刊登了學術討論文章[2- 3]，營造了學術爭鳴環境，通過討論，解決問題，提高學術水平。筆者就服用替諾福韋酯(TDF)、替比夫定(LdT)等抗病毒藥物或使用干擾素期間意外妊娠等問題，提出個人的一些觀點。

一、有生育要求的婦女如何合理選擇口服抗病毒藥物

《指南》推薦意見5 涉及抗病毒治療期間意外妊娠問題，建議“抗病毒治療期間意外妊娠者，若正在服用TDF 或LdT，建議繼續妊娠；若服用阿德福韋酯或恩替卡韋，可不終止妊娠，建議更換為TDF 治療；若正在接受干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風險，由其決定是否繼續妊娠，如繼續妊娠應換用TDF 治療”。筆者認為這些內容需要重新考慮。

服用TDF 或LdT 期間意外受孕，確實可以繼續妊娠，對胎兒引起嚴重不良影響的風險很小。但因抗病毒藥物需要長期使用，甚至終身，LdT 長期使用容易產生病毒耐藥變異，因此，最初抗病毒治療時仍然首選LdT 是不合理的，歐洲肝病學會指南[4]已經明確建議LdT 不用于慢性乙型肝炎治療。因此，最初不應該首選LdT 治療慢性乙型肝炎。對孕前已經服用LdT 的婦女，最好也能在妊娠前換用TDF，以免在孕期或產后發生耐藥再換藥。

動物實驗[5-6]證明，阿德福韋酯和恩替卡韋都具有生殖毒性，可引起動物胚胎畸形或死胎等，盡管研究的暴露劑量明顯高于患者使用劑量，提示孕婦使用對胎兒存在潛在不良影響，因此孕期極少使用，目前缺乏人類孕期使用這2 種藥物對胚胎/新生兒的安全性資料。有病例報道[7]顯示父親使用阿德福韋酯后產生胎兒嚴重畸形。而發育異常或嚴重畸形給個人、家庭和社會帶來的弊端，遠高于HBV感染。

歐洲肝病學會指南明確指出，對尚未生育、近期有妊娠需求的育齡婦女，如果沒有明顯的肝纖維化，抗病毒藥物治療可謹慎推遲，待生育后再決定是否抗病毒治療。如果確實因病情需要抗病毒治療，建議首選用TDF，歐洲指南已經明確建議阿德福韋酯不用于慢性乙型肝炎治療[4]。國外合理的科學知識，值得我們學習。

因此，筆者認為，因肝炎病情確實需要而口服抗病毒藥物時，鑒于抗病毒的長期性，對任何有生育要求的婦女，不管是近期還是將來妊娠，應首選TDF。若原來已經開始使用阿德福韋酯或恩替卡韋，建議在妊娠前就換成TDF，而不是待意外妊娠后再換藥，因無法排除從受精到停用這些藥物期間造成的可能損害。即使最后未產生嚴重不良后果，也會造成孕期和子女出生后一段時間的擔憂。

二、使用干擾素期間意外妊娠或孕期使用干擾素問題

圍繞使用干擾素期間意外妊娠問題，該《指南》認為“妊娠期干擾素暴露的安全性存在爭議”、“本指南經充分評估干擾素毒理學、臨床病例報告結果和產科專家意見，建議向孕婦及家屬充分告知相關風險，由其決定是否繼續妊娠，繼續妊娠者應及時更換為TDF 進行治療”，而《指南》沒有明確指出使用干擾素期間禁忌妊娠或妊娠期間禁用干擾素，筆者認為這需要重新考慮。

干擾素能抑制胎兒生長發育，這是公認的事實，藥品說明書已經明確孕期禁用。《指南》描述“妊娠早期暴露于干擾素的慢性HBV、HCV 感染孕婦，未發現嚴重不良事件”，引用了3 篇參考文獻(文獻27、35、36)。但這3 篇文獻均為病例報道，文獻27 僅納入2 例孕早期使用聚乙二醇干擾素治療乙型肝炎期間意外妊娠，然后分別改用拉米夫定和TDF，新生兒未發生畸形。文獻36 僅為1 例HIV 合并丙型肝炎的婦女，同時使用聚乙醇干擾素、利巴韋林和抗逆轉錄病毒藥物期間妊娠，其子女在22 月齡時未發現明顯畸形。文獻35 為1 例孕13 ～ 33 周使用干擾素治療丙型肝炎的孕婦，其新生兒低出生體質量，但在20月齡時正常。僅根據3 篇共4 個病例的報道，《指南》得出“未發現嚴重不良事件”的結論，顯然不能令人信服。但事實上，《指南》引用的參考文獻35 還總結了他人報道的27 例出生于孕期使用干擾素的母親，雖然未發生畸形，但其中15% 早產，22%宮內生長受限，因此，并非沒有嚴重不良事件。

值得指出的是，干擾素說明書已經明確指出孕期禁用，因此孕期使用干擾素后發生胎兒不良事件的病例難以發表，而使用干擾素后新生兒未發生明顯異常的特殊病例容易發表，給人“安全”的假象。事實上，孕期使用干擾素發生自發性流產、早產、低出生體質量等不良事件增多[9- 10]。

《指南》也提到“部分指南建議孕婦禁用干擾素，干擾素治療期間禁止妊娠”，但《指南》本身僅根據少數病例報道和藥品制造商(拜耳)的數據，認為“妊娠期干擾素暴露的安全性存在爭議”，暗示孕期使用干擾素似乎是安全的。筆者認為，根據上述病例報道，作為一種學術觀點提出“使用干擾素期間妊娠，未必都要中止妊娠”，有一定科學性。但在缺乏大量數據和廣泛共識的前提下，僅根據這些數據，將之作為《指南》的內容，而忽略“使用干擾素期間禁忌妊娠”這一廣泛共識，過于草率。

從另一個角度看，當母體疾病不得不使用干擾素時，譬如某些自身免疫性疾病，即使妊娠，也必須使用干擾素，這是允許的，因為已經嚴重影響母體健康。而相對乙型肝炎的抗病毒治療，干擾素并非首選；即使有使用干擾素的適應證，其療程有限，完全可以待干擾素治療結束一段時間后再妊娠。因此，《指南》應該強調使用干擾素期間禁忌妊娠，然后再考慮意外妊娠問題。而不能不強調使用干擾素期間必須避孕，且在缺乏充分證據的情況下，暗示孕期使用干擾素是安全的。所有的專家意見，必須有研究證據或理論分析結果的支持。而孕期使用干擾素對胎兒的安全性，只有通過研究證據才能確定。

總之，對有生育要求的婦女因慢性乙型肝炎活動確實需要口服抗病毒藥物治療時，由于治療的長期性，就應立足做好意外妊娠的準備，降低藥物對胎兒不良影響的風險，而不是在意外妊娠后，再考慮藥物對胎兒潛在的不良影響，此時將陷入兩難的困境。有生育要求的婦女使用干擾素期間，應明確說明禁忌妊娠，做好避孕；意外妊娠，再權衡利弊，決定是否中止妊娠。