左心室輔助裝置抗栓治療研究進展

雷白綜述，胡盛壽審校

左心室輔助裝置（LVAD）已成為目前終末期心力衰竭患者的重要治療策略（表1）。在美國，目前接近30%的心臟移植患者植入LVAD[1]；2018 年，我國食品與藥品監督管理局批準國產LVAD 開展臨床試驗。但LVAD 植入后導致嚴重的出血和血栓事件發生率在成人患者中高達30%，在兒童患者中更高達50%，同時LVAD 植入后血栓和栓塞導致的腦卒中等不良事件也會嚴重影響患者的遠期預后。

表1 左心室輔助裝置的發展史

1 左心室輔助裝置對凝血系統的影響

LVAD 對凝血系統的影響最早開始于植入后1～2 周，凝血因子包括因子Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶和纖維蛋白呈持續丟失狀態[2]；促凝物質如凝血酶原片段1.2、D-二聚體[3]、凝血酶-抗凝血酶、血漿酶和抗血漿酶混合物提示處于血栓形成和纖溶系統激活狀態[4]；這種狀態持續6～12 個月后逐漸降至正常水平。有研究顯示，與未植入LVAD 的患者相比，植入LVAD 者的內皮細胞呈激活狀態，表現為循環中持續增多的組織因子、E-選擇素以及循環內皮細胞的胞內黏附因子水平顯著升高[5]。

對于LVAD植入是否誘發血小板激活尚存爭議。由血小板激活的血漿標志物包括可溶的P-選擇素和CD40 配合基。近期植入LVAD 的患者血小板表面表達P-選擇素[6]。在植入LVAD 的患者中，通過凝血酶原酶測定檢測到持續增多的血小板聚集和血栓激活[7]。

由于血管性假血友病因子的丟失，幾乎所有植入LVAD 的患者都會出現血管性血友病癥狀。隨著血管性血友病肽水平增高，血管性血友病蛋白同樣高表達，但在裝置撤除后就會緩解[8]。

2 左心室輔助裝置的臨床試驗結果

隨著外科植入技術和術后管理團隊整體水平的提高，植入LVAD 的患者生存率顯著提升，但是出血和血栓事件仍對患者造成較大的威脅（表2）。術后30 d 內出血導致二次手術仍然很常見，而血栓事件會導致一系列的不良事件，包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）、動脈栓塞或LVAD 機械故障，其中缺血性腦卒中的發生率為7%～8%，動脈栓塞發生率為4%～7%。目前能夠提示LVAD 血栓形成的臨床標志是溶血和功耗增加。臨床上，大約2%的患者被證實存在裝置內血栓，但最新報告顯示，HeartMate Ⅱ系統（Thoratec，美國）植入術后24 個月血栓形成的發生率高達12%[9]，這一事件直接導致了HeartMate Ⅲ（Thoratec，美國）的研發。最近磁懸浮技術應用于機械循環輔助的多中心臨床研究——MOMENTUM 3 研究結果顯示，與HeartMate Ⅱ相比，HeartMate Ⅲ顯著降低植入2 年后進展期心力衰竭患者的再次手術和腦卒中發生風險，顯然無軸承的設計更能降低裝置內血栓形成的發生率[10]。

表2 美國左心室輔助裝置的臨床試驗結果

與成人相比，LVAD 應用于兒童和青少年時出血和血栓之間的平衡更難控制。目前，通過FDA認證、可用于兒童的LVAD 是Berlin Heart EXCOR（Berlin Heart，德國）[8]。最早關于Berlin Heart EXCOR 的前瞻性研究納入了48 例等待心臟移植的患兒。有學者指出，體外膜肺氧合（ECMO）聯合主動脈內球囊反搏可顯著降低重癥患者的死亡率[11]，但是其輔助措施較多，術后并發癥以及撤機時間難以把握，所以與ECMO 相比，LVAD 輔助的心臟移植患兒術后生存率明顯高于ECMO 輔助的心臟移植患兒（96% vs 67%～75%），LVAD 在術后30 d 內心功能恢復方面表現更佳。而來自Berlin Heart EXCOR數據庫的一項分析顯示，204 例兒童患者LVAD 植入術后12 個月生存率達75%，缺血性腦卒中是導致死亡的首要原因，其次是呼吸衰竭和出血性腦卒中[12]。

3 植入左心室輔助裝置的早期抗栓治療策略

盡管國際心肺移植協會于2013 年完善了循環輔助的抗凝推薦策略，但是由于患者因素、LVAD血栓風險以及醫療機構的差異，成人患者中抗凝方案和抗凝強度差異很大。目前，國際心肺移植協會對機械循環輔助的抗栓策略有明確推薦。

3.1 圍術期抗栓策略

有血栓、心房顫動、缺血性心臟病病史的患者在植入LVAD 前，通常要接受抗凝和抗血小板治療。在心臟移植的過渡治療研究中,LVAD 植入前50%～60%的患者接受肝素抗凝，30%的患者接受阿司匹林。此外心力衰竭繼發的肝腎功能異常會進一步惡化受損的凝血系統。在LVAD 植入后，30%的患者存在正性肌力藥物依賴，36%的患者呈逐漸惡化狀態，14%的患者仍處于心原性休克狀態[13]。植入LVAD 時需要正中開胸、體外循環，制作腹腔囊袋。由于上述外科手術的額外創傷以及術前存在的凝血功能異常，出血成為LVAD 植入圍術期最常見的并發癥，與之相對應的抗栓方案也需要及時調整。

3.2 術后短期抗凝策略

體外循環結束后，通常采用魚精蛋白中和肝素，使活化凝血時間降至正常范圍，監測血栓彈力圖可以更加敏感地發現肝素殘留[8]。阿司匹林通常在術后24～72 h 開始應用。肝素的抗凝推薦從術后第一天開始，最終目標是使活化部分凝血活酶時間延長[14]。胸管拔除之后開始口服華法林。盡管推薦肝素作為華法林的過渡治療，但是29%植入HeartMate Ⅱ的患者并沒有應用肝素。應用或未應用肝素的患者術后3 d 內血栓和出血事件的發生率無顯著差異；而未應用治療量肝素者的輸血比例較應用治療量肝素的患者顯著下降（16% vs 32%），但兩類患者中需要手術解決的嚴重出血事件發生率無明顯差異[15]。

4 植入左心室輔助裝置的長期抗凝策略

長期以來，以華法林為代表的維生素K 拮抗劑是LVAD 患者長期抗凝的標準治療方案[14]。目前各研究中維生素K 拮抗劑抗凝治療的目標值存在很大差異，但是指南建議的國際標準化比值（INR）一般應維持在2.0～3.0。兩個單中心研究由于報道了較高的出血風險，使得INR 降至2.0 以下，然而另一家中心因為血栓事件，INR 升至1.5～2.5[16]，最近部分中心報道INR 處于2.5～3.5[17]。部分學者提議用HAS-BLED 評分系統評價華法林的抗凝效果，2017年Acharya 等[18]提出HAS-BLED 評分≥3 分提示對華法林不敏感。臨床試驗允許不同醫療機構基于其具體情況，實行不同的抗凝強度，造成了目前臨床中抗凝強度各異的現狀。

同時，在植入LVAD 的患者中，抗凝治療的管理也存在新的挑戰。在長期接受華法林治療的LVAD 植入術后患者中，在無其他醫療干預的情況下54%的患者華法林劑量需要隨時調整，平均每周劑量不同者的比例占22%（8%～44%），而其中大部分患者需要減少劑量[19]。此外，在華法林抗凝治療過程中，個體差異同樣不可忽視。研究顯示，植入LVAD 的患者常規只需31%～51%的時間即可達到治療窗內時間，抗凝時間較接受華法林治療的總體人群顯著減少。

5 植入左心室輔助裝置的抗血小板治療

在植入LVAD 的患者中，針對是否應用抗血小板治療以及采用何種治療強度，各家醫學中心的觀點仍不一致。有單中心研究顯示，全組23 例植入HeartMate Ⅱ系統的患者未接受抗血小板治療，其中僅2 例（0.059/人年）發生缺血性腦卒中，未發生其他血栓事件[19]。2015 年4 月在歐洲開展的一項隊列研究評估了植入HeartMate Ⅱ的患者中低劑量的抗凝和抗血小板治療的結果：大部分試驗和醫療機構報道阿司匹林劑量為81～325 mg，符合專家推薦的阿司匹林抗血小板治療劑量[13]。一項關于HeartWare HAVD（HeartWare，美國）的連續隨訪研究顯示，腦卒中發生率為0.089/人年，隨著阿司匹林劑量從81 mg 增加到325 mg，腦卒中發生率降至0.047/人年，并且更換LVAD 的血栓風險也降低了55%。

6 兒童左心室輔助裝置植入術后的抗栓治療

埃德蒙頓方案是目前較為公認的兒童LVAD 植入術后抗栓治療方案（表3），在此方案中血栓彈力圖被常規用來校正抗血小板療效[20]。普通肝素在術后24～48 h 開始應用，劑量滴定為抗Ⅹa 水平為0.35～0.5 U/ml。術后早期開始監測血栓彈力圖，此后每24 h 檢測一次。抗Ⅹa 目標調整為獲得Kaolin R時間為8～15 min（Kaolin R 時間指開始檢測至第一塊纖維蛋白凝塊達到2 mm 振幅所用的時間，平均5～10 min，R 值延長表示低凝，R 值縮短表示高凝）。如果患者臨床狀態穩定且滿足標準的實驗室參數，那么術后48 h 潘生丁起始劑量為4 mg/（kg·d）。花生四烯酸抑制率＜70 %時開始應用阿司匹林，阿司匹林起始劑量1 mg/（kg·d）；一旦穩定下來，抗凝治療則由普通肝素轉變為依諾肝素（3 個月內，1.5 mg/kg，1 次/12 h；3 個月后，1 mg/kg，1 次/12 h），使抗Ⅹa 水平介于0.6～1.0 U/ml。1 歲以上兒童推薦長期使用華法林，起始劑量0.2 mg/（kg·d），維持INR 在2.7～3.5[21]。據報道，僅小部分患者治療窗內時間縮小至71%～82%。

7 植入左心室輔助裝置后抗凝并發癥的處理

7.1 出血

本團隊開展的臨床研究發現，出血事件可以定義為早期出血事件和延遲出血事件，早期出血事件即LVAD 植入術后30 d 內出現的非醫療因素干預下需要二次手術或者胸管引流增多造成的不良事件，以胃腸道出血和血管性血友病癥狀多見；延遲出血事件即LVAD 植入術后6 個月內由于抗凝策略異常、患者本身因素以及儀器故障等因素引起的顱內出血、心腦血管異常事件、出血性腦卒中等嚴重血液系統并發癥。以下幾項監測指標具有重要提示作用：患者術后乳酸脫氫酶（LDH）＞ 500 IU/L 并持續增高無下降趨勢，高度提示存在出血事件；術后需要持續輸注超過4 個單位濃縮紅細胞、并且血紅蛋白不能維持在穩定水平；血液檢查明確缺少血友病高分子量多聚合體；其他由于容量不足導致循環不穩定的因素。

由于出血導致的貧血可以考慮輸注濃縮紅細胞，但須權衡心臟移植供體帶來同種免疫排斥的風險[22]。全球范圍內的移植醫學都面臨胃腸道出血這一大難題，往往移植之后能夠得到解決[23]。對于較嚴重的胃腸道出血，推薦內鏡下評估和控制出血[24]。研究顯示，一組7 例植入LVAD 伴有慢性胃腸道出血的患者應用奧曲肽可以縮短住院時間[24]。對于頑固性胃腸道出血，可以考慮采用綜合處理策略包括外科手術、LVAD 速度調節、加強血管性血友病治療以及提高心臟移植等級等手段[25]。另外，男性和老年患者是胃腸道出血的高危因素[26]。右心功能障礙和植入LVAD 術后左心室射血分數＞ 30%會導致胃腸道出血發生率升高。Wilson 等[27]開展的一項有關LVAD 植入術后顱內出血的回顧性研究顯示：重新開始使用華法林平均10.5 d 和阿司匹林6 d 后未發生血栓事件，但該研究未提及何時啟用肝素。

表3 兒童左心室輔助裝置植入術后的抗栓治療方案（埃德蒙頓方案）

7.2 血栓

據報道，HeartMate Ⅱ植入術后3～6 個月血栓發生率分別為2.9%和4.8%[28]。一般而言，LVAD術后血栓可以由一系列溶血相關實驗室指標和裝置流量以及能源異常等綜合判斷。LVAD 的流入道和流出道梗阻以及異位需要外科糾正，當患者血漿LDH＞1 000 IU/L 時需要更換裝置。術后裝置血栓形成時可以考慮溶栓治療，也可以采用靜脈途徑抗凝方案（普通肝素或凝血酶抑制劑），還可以選擇靜脈抗血小板治療方案（如依替巴肽）。

我中心在國內率先開展LVAD 臨床試驗，主要采用術前低分子肝素抗凝、圍術期肝素抗凝、繼而華法林聯合阿司匹林策略，累計完成16 例患者。術后出血1 例，發生率6.25%，通過外科止血糾正；術后平均隨訪7 月，出血或血栓發生率為0，主要為輕微出血事件，通過調整抗凝強度可解決。

目前有學者回顧對比了HeartMate Ⅱ系統植入后的血栓發生情況，發現植入后裝置內血栓總共可分為三種類型：急性突發血栓、亞急性血栓以及無癥狀性溶血。對于各類裝置內血栓來說，從植入術后到發現確定的裝置內血栓的間隔時間是不同的，突發血栓無癥狀的時間很短，平均只有27.5 d，而無癥狀溶血則高達257 d；出現血栓的患者血液中LDH 平均水平是未出現裝置內血栓患者的2.5 倍；在第一次溶血至第一次發現癥狀以及第一次發現癥狀至首先確定裝置內血栓這兩個時間節點，突發血栓患者的LDH 水平顯著高于其他兩類血栓患者。

8 小結

LVAD 顯著提高了終末期心力衰竭患者的生存率，與此同時，LVAD 的植入也帶來出血和血栓形成兩大并發癥,其中胃腸道出血的病理生理學和血栓啟動是該領域長期懸而未決的問題。盡管目前抗凝治療被常規用于預防LVAD 植入術后腦卒中和裝置內血栓，相對于其他需要抗栓治療的患者，植入LVAD 的患者在治療策略上存在更多變數。埃德蒙頓方案在植入LVAD 的兒童患者中的成功應用，為解決成人患者的抗栓治療方案提供了良好的經驗，尤其以HAS-BLED 評分為代表的科學評估系統的應用，將會為未來植入LVAD 的患者的最佳個體化抗栓治療方案的建立提供重要依據。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突