中醫藥治療重癥慢性阻塞性肺疾病研究進展*

黃 蕓 王蘭娣 董 敏 周立文 劉曉霞 張麗萍

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是常見的、可以預防和治療的疾病，是以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導致[1]。據世界衛生組織(WHO)統計，目前全世界有6億慢阻肺患者，其中重度慢阻肺患者約為8000萬且其患病率和病死率均呈逐年遞增趨勢[2]。慢阻肺的發病機制復雜，目前西醫主要通過控制性氧療、抗生素、糖皮質激素、支氣管舒張劑及其他對癥支持治療，而很多重癥患者需要機械通氣、肺減容等[3,4]外科手段進行治療。重癥慢阻肺也遵循GOLD指南積極規范的治療，但是如何在規范治療的同時體現中醫藥的優勢，一直是中醫肺系病專科醫生的研究目標。近年來中醫人在重癥慢性阻塞性肺疾病的病因病機探討、中醫辨證治療等多方面也進行了許多有益的嘗試，現將情況總結如下。

1 發病機理

中醫認為：慢阻肺對應的中醫診斷有肺脹、喘證、咳嗽等，其中重癥慢阻肺大多指的是肺脹。《靈樞·脹論》言：“肺脹者，虛滿而喘咳。”認為其發病機理在于素體久病，肺氣虛弱所致。《丹溪心法·咳嗽》篇載：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血噯氣而病。” 指出肺脹與痰濁、瘀血的影響密切相關。中醫學普遍認為本病病理性質多屬標實本虛、虛實夾雜，以肺、脾、腎三臟虛損為主，病理因素主要為痰濁、水飲、血瘀互為影響，間見同病。外感六淫、七情所傷、飲食、勞作過度等因素均可能誘發病情加重。王蘭娣主任認為血瘀、痰濕是貫穿慢阻肺始終的病理產物，同時，又是病機轉變的關鍵。多種肺系疾患遷延失治，痰濁、血瘀壅堵，日久肺氣虧虛，成為本病的發病基礎[5]。

西醫認為：慢阻肺的危險因素眾多，內源因素有：氣道高反應、α-抗胰蛋白酶缺乏等；外源因素如：吸煙、外源刺激、職業性暴露、二手煙暴露、化學物質、空氣污染、呼吸道感染等。慢阻肺以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征。多種炎癥介質的激活，分泌破壞肺細胞外基質彈性蛋白酶等其他蛋白酶，抗蛋白酶失衡，破壞肺的結構和(或)促進中性粒細胞炎癥反應，破壞肺部結構，而自身免疫可促進疾病進展等[6]。

雖然慢阻肺的發病機制尚未完全明確，仍有許多人致力于中醫藥應用于慢阻肺治療的相關機制研究，例如，中醫藥對慢阻肺免疫功能的調節作用[7,8]，中醫藥治療氣道黏液高分泌的研究[9-12]，中醫藥對肺血管重塑機制的影響[13-16]等方面。

2 中醫證候分布研究

中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會于2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準》將慢阻肺的證候分為基礎證和臨床常見證，基礎證有9種，即寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證、肺氣虛證、肺陰虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證，基礎證可單獨出現，但常常以復合形式出現。蘇春燕等[17]采用前瞻性研究，對59例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)機械通氣患者，進行中醫證型、中醫證候辨證分析后發現：實證類15例(25.42%)，虛證類20例(33.90%)，虛實夾雜類24例(40.68%)。發現虛實夾雜證最多，虛證次之，實證最少。虛實夾雜類以肺脾氣虛，痰蒙神竅居多；虛證類與虛實夾雜類均有肺氣虛；實證類以痰蒙神竅和兼瘀證者占多數。實證組與虛實夾雜組APACHE Ⅱ評分均數在22分以上，而虛證組均數在14分以下，可見實證組與虛實夾雜組病情重于虛證組。

從中醫病因病機和證候分型的研究現狀來看，我們可推論重癥慢阻肺可能更多以實證或虛實夾雜證的形式出現。“虛”“痰”“瘀”則在病機轉變中扮演重要角色，并與慢阻肺進展、加重相關。因此中醫呼吸病研究者不約而同地將主要的研究目光都集中在了“虛”“痰”“瘀”這3個方面。重視免疫功能低下這類 “虛證”在慢阻肺發生、進展、加重中的作用，并試圖通過中醫藥改善炎癥損傷、調節細胞免疫功能以達到緩解癥狀、延緩疾病進展的目的[7,8]；從細胞因子、炎癥介質、黏蛋白、分子信號通路等方面探討氣道黏液高分泌機制即“痰飲”的病機演變和中藥干預的作用[9-12]；對于久病入絡、痰瘀互結的問題，無論是動物實驗還是體外實驗，均證實有益氣化瘀功效的中藥能不同程度地改善肺血管重構, 并試圖以現有肺血管重構分子機制為基礎，從分子生物學角度探索這類藥物的作用機制和靶點，并通過活血通絡、化痰通絡、祛瘀解毒等方法改善肺血管的重塑[13-16]。

3 中醫藥治療

由于慢阻肺的重癥大多合并不同程度的呼吸衰竭，因此中醫藥對重癥慢阻肺的治療分為單純中醫藥治療和中醫藥協助機械通氣治療2大類。根據治則不同又可分為以補虛為主、以祛邪為主以及兼顧扶正與驅邪三大類。

3.1 單純中醫藥治療

3.1.1 以祛邪為主進行治療通過清熱化痰散結、活血化痰等方法祛除病邪改善癥狀和相應指標。汪春湖等[18]選取111例重癥肺脹患者作為研究對象，2組均給予西藥治療，其中研究組在對照組用藥基礎上加用芩連溫膽湯與散結丸治療。結果顯示芩連溫膽湯與散結丸聯合西藥治療重癥肺脹患者療效顯著，能有效降低患者的SGRQ評分、BNP與TNF-α水平，且不良反應少。黃青松[19]對25例AECOPD患者運用活血化痰法進行治療，方選葶藶大棗瀉肺湯合桂枝茯苓丸加減，試驗結果顯示加用中藥組全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數、紅細胞變形指數TK、血漿纖維蛋白原及D-二聚體改善均優于對照組。

3.1.2 以補虛為主進行治療朱文娟等[20]觀察人參四逆湯加減聯合呼吸支持治療危重慢阻肺呼衰患者。通過益氣溫陽、益氣固本化痰等方法改善肺通氣功能，甚或調節皮質醇功能。治療組PaCO2降低明顯，PaO2、pH有良好改善，并可提高早期COR水平，降低ACTH，調整下丘腦—垂體—腎上腺軸，改善危重慢阻肺急發呼衰應激的影響。孫惠敏[21]采用固本養臟湯配合西藥治療AECOPD患者35例，2組臨床癥狀、體征均改善，但治療組對肺功能的改善明顯，有益氣固本，化痰止咳的功效。

3.1.3 兼顧扶正與驅邪通過益氣溫陽化飲、益氣通絡、通絡等方法攻補兼施，或改善患者肺功能、或減少炎癥反應、或改善凝血功能。韓萍[22]觀察AECOPD患者24例在西醫常規治療基礎上加用四逆湯合小青龍湯加減，觀察到PaO2、FEV1均顯著升高，PaCO2明顯減低，并認為四逆湯合小青龍湯加減治療AECOPD優于常規西醫治療。羅周群等[23]治療60例AECOPD血瘀證患者，對照組給予常規治療，治療組在常規治療同時加用生脈注射液和丹紅注射液靜滴，結果治療組緩解率明顯高于對照組，治療后治療組FPA、t-PA、Fg及PaCO2水平低于對照組，PaO2高于對照組。并認為益氣活血法可改善AECOPD血瘀證患者的凝血-纖溶功能而發揮治療作用。張啟發等[24]觀察80例AECOPD氣虛血瘀證患者，對照組予常規治療，治療組在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑黃芪湯化裁。觀察到治療組總有效率明顯高于對照組，治療組治療后CAT評分、mMRC評分、白細胞計數、中性粒細胞計數、血清PCT和CRP均明顯低于對照組。并認為黃芪湯化裁能夠抑制AECOPD氣虛血瘀證患者血清PCT和CRP表達，改善機體炎癥反應，有助于緩解患者臨床癥狀。

3.2 中醫藥輔助機械通氣治療由于重癥慢阻肺患者病情進展到需要機械通氣輔助呼吸的時候，患者大多都處于邪盛病進或邪盛正虛的狀態，因此常常需要采用扶正與祛邪并用的治法，或根據邪正盛衰的情況分期辨證治療。

3.2.1 以補虛為主通過益氣扶正的方法協助患者盡早成功脫機，改善預后。羅祖金等[25]將60例重癥慢阻肺患者隨機分為中藥組和對照組各30例，中藥組患者鼻飼中藥補中益氣合劑(10 ml/次，3次/d)，對照組患者鼻飼溫開水(10 ml/次，3次/d)；補中益氣合劑與溫開水均給予鼻飼至拔除氣管插管為止。觀察到：中藥組有創通氣撤離時間顯著縮短，自主呼吸試驗需求次數顯著降低，并認為補中益氣合劑可成功改善患者呼吸及循環功能指標，可安全應用于輔助重癥慢阻肺患者的有創通氣撤離，可有效改善撤機效果，并有望改善患者整體預后。

3.2.2 以祛邪為主通過化瘀解毒的方法改善患者癥狀、呼吸狀況和炎癥指標，減少住院時間。柏山[26]將100例重癥慢阻肺患者隨機分為治療組和對照組，對照組給予常規抗感染、祛痰、吸氧、有創及無創呼吸機支持及對癥支持治療，治療組在常規治療基礎上加用血必凈注射液100 ml/d，靜脈滴注，連用14 d。結果顯示：治療組總有效率顯著高于對照組，治療組平均住院日明顯少于對照組，治療組治療后3 d和7 d的體溫、白細胞總數，ICU 住院時間，PO2，SaO2，PaO2、FiO2明顯好于對照組。并認為血必凈注射液治療重癥慢阻肺具有較好的臨床療效和安全性。

3.2.3 兼顧扶正與驅邪通過溫腎健脾、化痰活血的方法改善癥狀、縮短機械通氣時間、協助患者盡早撤機。蘇春燕等[27]采用前瞻性研究方法將AECOPD困難撤機的48例患者隨機分為觀察組和對照組，對照組采用常規機械通氣撤機策略，觀察組加用溫腎健脾、化痰活血中藥湯劑治療，結果2組中醫主癥評價指標、有創機械通氣時間均有顯著性差異，2組治療后血氣分析、ALB及HGB水平無顯著性差異，但部分指標同組治療前后比較有顯著性差異。并認為溫腎健脾、化痰活血法在AECOPD困難撤機中具有一定的應用前景，為解決臨床撤機難題開辟了新思路。

3.2.4 分期辨證治療為了更好地根據邪氣、正氣變化情況調整治療方案，一些研究者選擇了分期辨證的治療方案，這樣更有利于對不同狀態下的機械通氣患者靈活應用。何德平等[28]將60例慢阻肺合并呼吸衰竭患者隨機分為2組,均采用有創機械通氣與常規西藥治療。治療組在此治療基礎上,上機初期辨證以痰、熱、瘀為主,治以清熱豁痰,活血開竅。口服或鼻飼湯藥以滌痰湯合千金葦莖湯加減，清開靈注射液、香丹注射液靜滴；通氣支持后期,辨證以氣虛或氣陰兩虛,兼有痰濁、瘀血，治以益氣養陰、健脾益肺、活血化瘀，口服或鼻飼湯藥以生脈散合六君子湯加減，參麥注射液、香丹注射液靜滴。療程從患者開始機械通氣至其脫機或死亡。結果證明分期辨證論治結合西藥常規治療較單純西醫治療，可降低患者VAP發生率，使患者PIC窗時間提早出現、有效控制肺部感染、改善肺通氣、縮短患者機械通氣時間及機械通氣后的住院時間，降低住院費用，且未見明顯不良反應。朱頻等[29]將 AECOPD 分 3 個階段，第一階段為病情重極，采用通腑泄熱配合機械通氣；第二階段為腑氣已通，實熱已減，注重化痰消瘀；第三階段邪雖已去，然正氣亦虧，應扶正祛邪。通過以上情況可看出，“虛”“痰”“瘀”是貫穿重癥慢阻肺病因、病機、證候變化和辨證治療的關鍵點，相關的研究已展示了許多成果和很好的研究前景。進一步圍繞這些關鍵點展開相關研究，有望獲得突破性的進展。但相關臨床研究急需大樣本、多中心的臨床研究成果提供科學依據和佐證。

4 小結

綜上所述可見，常規治療基礎上應用中醫藥治療可以提高臨床療效、協助已進行機械通氣的患者盡早成功撤機，并有入手角度多、作用靶點多的特點。但是仍存在以下問題：①重癥慢阻肺雖然病死率高、患病者眾但是研究群體特殊，容易產生倫理問題，需在研究時格外注意。②患者病情大多危重，病情變化快，研究難度大。③由于業界尚無統一入組標準，研究難以獲得業界普遍認可，因此急需由業界信服的組織和專家制定統一標準，便于進一步研究的開展。④臨床研究多為小樣本，單個中心的臨床觀察、研究可能存在嚴重的偏倚，因此結論難以獲得廣泛的認可。⑤許多研究受當地地域、發病特點的限制，局限于驗方、單方的經驗研究，重復性差，不易于推廣。⑥對于病因、病機、發病機制尚無統一意見，相關研究深入開展難度較大。但相信通過研究者不斷地嘗試和努力，能將難題各個攻破，有更多有建設性的研究成果來服務于臨床，讓中醫藥在重癥慢阻肺的治療中發揮更好更大的作用。