AK2/STAT3/HIF-1α信號通路對腦卒中的影響

林建國 劉冰冰 梁飛 范杞森 潘曉燕 肖曉山

【摘要】信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）是信號轉導和轉錄激活因子的一種，其作用體現在細胞信號的交流和基因的轉錄等方面，Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/STAT3/缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）信號通路對腦卒中的影響極為重要。然而，JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路在大腦中所起到的具體作用，尤其是在腦卒中之后是保護或是損害，至今仍無定論。該文闡述JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的激活或抑制在腦卒中（特別是腦缺血再灌注）中所發揮的作用，提出腦卒中急性期抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的表達、康復期激動JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的表達、抑制與激動的結合運用可能是今后對JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的研究方向。

【關鍵詞】信號轉導和轉錄激活因子3;腦卒中;缺血再灌注;Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3/缺氧誘導因子-1α信號通路

【Abstract】Signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3） is one of the signal transducers and activators of transcription， which plays an important role in signal communication and gene transcription in cells. The Janus kinase 2 （JAK2）/STAT3/hypoxia inducible factor （HIF）-1α signaling pathway is extremely crucial to brain following stroke. However， the specific role of the activation of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway to the brain is still unknown， especially regarding whether it protects or damages the brain after stroke. In this article， ?the effect of the activation or inhibition of JAK2/STAT3 signaling pathway upon the brain ?after stroke was illustrated. Suppressing the expression of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway in acute stroke， exciting and suppressing combined with exciting the expression of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway during rehabilitation may become the research direction of JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway.

【Key words】STAT3;Stroke;Ischemia reperfusion;JAK2/STAT3/HIF-1α signaling pathway

信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）是一種信號轉導和轉錄激活因子，廣泛地表達于不同類型組織和細胞中，其作用主要體現在細胞信號的交流和基因的轉錄等方面[1]。多項研究表明，STAT3是缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的上游基因[2-3]。當HIF-1α增多時，磷酸化STAT3 （p-STAT3）也往往升高，這是STAT3激活磷酸化的結果。Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/STAT3/HIF-1α信號通路的激活對中樞神經系統的具體作用尚不明確，有研究顯示，JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的激活能夠減少腦梗死區凋亡細胞的數量，達到腦保護的作用;然而，也有學者認為JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的激活會增加血腦屏障滲漏，誘發腦出血，使腦水腫加重，不利于預后。因此，本文擬對JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路在腦卒中發生、發展中所發揮的作用進行綜述，以期為該信號通路今后的研究方向提供理論參考。

一、STAT3的激活與JAK/STAT/HIF-1α信號通路

盡管STAT3僅在特定的途徑中表達，卻能被廣泛地激活[4]。研究顯示，多種中藥通過抑制STAT3的表達而達到治療目的，包括熟地黃多糖、化濁解毒軟堅方、清金化痰顆粒、靛玉紅衍生物（E804）等[5-8]。也有中藥通過激動STAT3而起到對機體的保護作用，如加味小柴胡湯、梓醇、丹酚酸等[9-11]。此外，IL-22、IL-6、雌激素、去甲腎上腺素、哌唑嗪、瘦素等多種細胞因子和藥物也參與STAT3的激活，從而對細胞增殖和代謝產生影響[12-15]。這可能與STAT3在不同疾病、種屬、部位、藥物劑量、階段等所發揮的作用不同有關。

STAT3的活化有2種形式：Tyr705-p-Stat3和Ser727-p-Stat3。Tyr705-p-Stat3是STAT3蛋白的重要活化形式，Tyr705-p-Stat3在刺激因子的作用下形成二聚體，并進入細胞核與靶基因結合以調控下游目的基因的表達[16]。有研究顯示，STAT3可調控下游基因HIF-1α的信號傳遞[2-3]。這一過程中細胞因子通過與細胞內特定受體相結合引發受體分子二聚化，并磷酸化與受體分子偶聯的JAK上的酪氨酸，從而使JAK活化，激活的JAK繼續磷酸化受體分子中的酪氨酸殘基，并引發酪氨酸與鄰近位點的氨基酸序列形成停泊點。STAT蛋白由于含有SH2結構域，因此被招募至該停泊點，并被JAK催化，最終以二聚體的形式轉運進入細胞核中與靶基因的啟動子特異性結合，從而實現調控HIF-1α表達的目的[17]。

二、JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路在腦卒中的作用研究

腦卒中是由大腦血液供應紊亂而導致的腦功能障礙[18-19]。這種功能障礙是由缺血或出血引起的。據此，腦卒中有缺血性卒中和出血性卒中兩大類。由于腦卒中可能會導致永久性的神經損傷，盡管經過血管的再通和外科手術等多方面的積極治療，神經功能的恢復很多時候還是不理想，這使腦卒中的臨床治療充滿了挑戰性。近年來的研究熱點主要是集中在神經保護性藥物的研究上，期望提高腦卒中尤其是缺血性腦卒中的治愈率。腦缺血損傷發生后，受損傷腦組織釋放大量的細胞因子及各種化學因子，它們通過共同的受體gp130激活STAT3[20-21]。在細胞因子及各種化學因子的刺激下，STAT3通過JAK2/STAT3/HIF-1a信號通路發生磷酸化。有些研究表明，激活JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路會促進神經細胞的凋亡;然而，另外一些研究卻支持激活了JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路會減輕腦缺血再灌注的損傷、減少神經細胞的凋亡，從而起到保護中樞神經系統的觀點。

1. 抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路有利于大腦神經功能的保護

1.1 體內缺血再灌注或缺血的研究

張家輝[22]以化橘紅柚皮苷高、中、低劑量分別注射大鼠尾靜脈，大鼠治療后的神經行為學評分高于模型組，且高劑量組能降低大腦中動脈栓塞（MCAO）大鼠的腦梗死面積;高、中劑量化橘紅柚皮苷組MCAO大鼠海馬區的錐體細胞排列清晰、無變形壞死、尼氏體基本正常。在高、中、低劑量組化橘紅柚皮苷大鼠中，脫氧核苷酸末端轉移酶介導的dUTP 缺口末端標記（TUNEL）陽性細胞數均減少，且JAK2、STAT3 mRNA與蛋白的表達水平均下降，推測化橘紅柚皮苷通過下調JAK2/STAT3通路的信號表達，降低腦水腫、增強抗氧化、保護腦神經細胞、調節大腦微循環，改善缺血區神經功能，以減少腦梗死區細胞凋亡，達到對腦（皮層、海馬、紋狀體）保護的作用。有學者對SD雄性大鼠進行MCAO再灌注建立缺血再灌注損傷模型，并予尾靜脈注射煙花苷（一種從紅花提取的黃酮類化合物），結果顯示煙花苷處理組大鼠缺血區大腦皮層受損神經元的形態和結構有改善，神經元凋亡數目減少，同時p-JAK2、p-STAT3、Caspase3、Bax下降，Bcl-2蛋白表達增加，活性增強。由此可見，JAK2/STAT3信號通路的下調有利于腦保護[23]。Wu等[24]也報道，JAK2/STAT3信號通路抑制劑姜黃素對MCAO導致的缺血性腦損傷具有保護作用，其機制可能是通過降低高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的表達，從而下調炎癥因子的表達水平，減輕炎癥反應。

1.2 體內出血性研究

An等[25]使用SD雄性大鼠制作蛛網膜下隙出血模型，并在蛛網膜下隙出血前30 min向腦室注射酪氨酸激酶抑制劑AG490，發現AG490抑制了JAK2/STAT3磷酸化介導的HMGB1的表達與轉位，從而減少了大腦皮質細胞凋亡、腦水腫與神經功能缺損。

1.3 體外研究

Tian等[26]進行的體內、體外試驗研究顯示，miR-216a的過表達可以抑制JAK2/STAT3信號通路的激活，從而縮小MCAO導致的腦梗死區域面積和改善神經功能缺損。Ding等[27]使用JAK2/STAT3通路的新型靶向抑制劑抑制SC99下調JAK2/STAT3信號通路，可減輕小膠質細胞介導的神經炎癥損傷，從而發揮抗炎和神經保護作用。

上述體內、體外研究均表明，下調JAK/STAT3/HIF-1α信號通路對大腦具有保護作用。

2. 激動JAK/STAT3/HIF-1α信號通路有利于中樞神經系統的保護

2.1 體內出血性研究

一項在健康雄性大鼠的殼核區注入miR-124激動劑或抑制劑的研究顯示，miR-124過表達可以下調STAT3的表達，但會使出血區周圍細胞凋亡增加，而使用miR-124的抑制劑使其低表達則有利于促進STAT3的表達進而減少殼核區周圍細胞凋亡，起到對大腦神經功能保護的作用[28]。Wei等[29]的研究表明，重組人促紅細胞生成素激動JAK2/STAT3信號通路對蛛網膜下隙出血造成的早期大腦皮質損傷具有保護作用。PHA-543613是α7煙堿型乙酰膽堿受體的激動劑，有學者將其注射至紋狀體出血的嚙齒類動物模型，結果血腫周圍的JAK2和STAT3表達增加，紋狀體出血后TNF-α和過氧化物酶的表達減少，有效減輕神經炎癥、改善紋狀體出血后的腦萎縮和遠期神經行為（包括感覺、運動、學習、記憶）缺陷 [30]。

2.2 體內缺血再灌注或缺血的研究

Tang等[31]的研究顯示，激活表皮生長因子能縮小MCAO模型大鼠的腦梗死體積和降低其Longa評分，其機制可能與激活JAK2/STAT3信號通路有關。有學者用電凝大腦中動脈致背外側大腦皮質梗死法制作缺血性腦卒中大鼠模型，造模成功后24 h給予辛醇，連續7 d，結果顯示辛醇能促進大鼠腦梗死區域血管生成，增加腦血流量，改善了其神經行為功能，同時大鼠梗死區大腦皮質的p-JAK2、p-STAT3表達增加，說明激活JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路有利于腦保護[32]。

2.3 體外研究

另有學者利用SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞在體外進行氧糖剝奪-復氧模擬體內腦卒中后的缺血再灌注，結果顯示氧糖剝奪-復氧可導致神經母細胞瘤細胞活力及抗氧化能力下降，在這個過程中，JAK2/STAT3信號通路會受到抑制，而神經保護性藥物S14G-humanin（HNG）通過間接激活JAK2/STAT3信號通路而發揮神經保護作用[33]。Wang等[34]進行的體外試驗顯示，氧糖剝奪可以誘導線粒體氧化應激并且導致細胞凋亡，而脂聯素可以通過激活JAK2/STAT3信號通路，使抗凋亡Bcl-2與致凋亡Bax比值升高，下調已激活的Caspase-3水平，從而發揮對海馬HT22細胞的保護作用。近年Yuan等[35]報道，在體外對類神經細胞PC12細胞予6 h氧糖剝奪，而后進行24 h的復氧處理，結果顯示src同源2B適配體蛋白1可能通過激活JAK2/STAT3信號通路，抑制凋亡相關蛋白表達，發揮對神經細胞的保護作用。

上述研究均表明，JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的激活，使STAT3或p-STAT3高表達，從而發揮對腦損傷的保護作用。

3. 其他相關研究

Chen等[36]采用線栓法，使二月齡雄性C57BL/6小鼠缺血1 h后恢復灌注以制備短暫性MCAO（tMCAO）模型，之后用銀杏內酯K（GK）等進行治療，結果顯示GK能夠減少小鼠腦梗死體積和血腦屏障破壞并促進其功能恢復;促進缺血半影區血管再生和缺血再灌注側腦血流恢復;上調tMCAO模型小鼠腦內HIF-1α、VEGF水平;對小鼠微血管內皮細胞b End3進行GK預孵育可以改善其活力;GK能夠增加氧糖剝奪后b End3細胞內HIF-1α、VEGF的表達，促進氧糖剝奪后b End3細胞內的JAK2、STAT3的磷酸化;GK能夠改善氧糖剝奪后b End3細胞間緊密排列的破壞，促進圓形管腔的形成。由此可見，GK通過激活JAK2/STAT3通路，使HIF-1α、VEGF表達增加，發揮其促進血管再生的作用，減輕小鼠腦缺血再灌注損傷恢復期神經功能的損傷，促進了恢復期血管的再生。因此，JAK2/STAT3/HIF-1α通路對血管再生的作用極其關鍵。

Zhang等[37]對人星形膠質細胞行氧糖剝奪6 h，復氧12 h，并且在氧糖剝奪期間添加銀杏提取物，發現銀杏提取物能夠下調由氧糖剝奪引起的STAT3活化和促炎因子的生成，由此推測，銀杏提取物發揮缺血性腦損傷保護作用的其中一個機制可能是抑制JAK2/STAT3通路的激活。Chen等[38]的研究證實同型半胱氨酸會激活缺血區線粒體STAT3，使腦缺血再灌注損傷后皮質區神經細胞損害加重。這可能是由于同型半胱氨酸引起的線粒體STAT3的過度激活導致腦缺血損害加重，p-STAT3活化的程度可能取決于p-STAT3表達所在的細胞位置和蛋白激活的程度。

另有研究顯示，缺血性腦卒中大鼠腦組織的微血管會隨著時間的推移逐漸增多[39]。這說明，隨著腦缺血的發生與發展，缺血組織周邊新生血管生成逐漸增多。然而，新生血管的生成與發展在腦缺血再灌注的不同時期作用并不相同。有研究顯示，在腦缺血再灌注不同時期給予外源性的VEGF，會出現不同的結局：在急性期會增加血腦屏障滲漏，誘發腦出血，使腦水腫加重;而在腦卒中24 h后給予重組丙酮酸激酶同型M2治療，則能激活STAT3信號通路，使VEGF生成增多，加速血管生成與神經營養，促進組織修復與功能恢復[40-41]。因此，VEGF在早期的增加對預后不利。

有研究表明，特異性敲除內皮細胞中STAT3對缺血性腦卒中急性期無明顯影響，但會增加修復期腦梗死體積，促血管表達再生因子減少，血管再生受到顯著的抑制，不利于預后，這表明STAT3對缺血再灌注腦損傷后的血管再生至關重要，特別是在晚期修復中[42]。

三、總結與展望

綜上所述，STAT3與神經凋亡之間的關系可能和腦缺血程度、腦缺血p-STAT3表達所在的位置及其蛋白激活的程度以及腦缺血損傷再灌注階段有關。短暫局部的腦缺血發生后，STAT3可以通過調節與凋亡相關的信號通路、并使之表達，從而達到抑制神經細胞凋亡、保護腦組織的目的;而嚴重全腦缺血或者是永久性局部性的腦缺血發生之后，STAT3的大量表達會導致神經細胞受損;在腦缺血損傷再灌注的早期，STAT3能夠促進新生血管的生成、發展，但同時增加了血腦屏障滲漏，從而誘發腦出血，導致病情加重。體內與體外的研究結果也不盡相同，甚至可能得出相反的結論。受STAT3調控的HIF-1α在保護神經細胞方面與STAT3呈正相關，嚴重的全腦缺血或永久性的局部性腦缺血發生后，也會使神經細胞受損，這可能與STAT3和HIF-1α的共同靶基因VEGF mRNA的表達有關，而VEGF mRNA與血管的發生發展密切相關。在血管生成的過程中，血管通透性增加，腦水腫也隨之加重。

針對JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路在大腦中的作用，目前的研究基本上為單純地采取促進或抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路表達，而分階段地研究JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路對中樞神經系統的影響卻寥寥無幾。因此，在腦卒中急性期抑制JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的表達，康復期激動JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路的表達，抑制與激動結合運用在同一個體上將比單純地抑制或激動取得更加滿意的效果，這可能是今后的研究方向之一，這將有利于研究人員深入地了解JAK2/STAT3/HIF-1α信號通路在大腦中的作用，為相關藥物在腦缺血再灌注后不同階段的應用提供理論依據，對腦缺血再灌注患者的康復與預后具有重要的意義。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-11-01）

（本文編輯：林燕薇）