圍術期靜脈應用利多卡因的研究進展

王巧 王軍 解成蘭

【摘要】圍術期使用阿片類藥物的諸多不良反應促使研究者們對非阿片類鎮痛輔助用藥作越來越深入的研究，其中一種潛在的有效的藥物是利多卡因。圍術期使用利多卡因可以減少術中阿片類藥物的用量，減輕術后疼痛，加快術后胃腸道功能恢復，縮短住院時間，促進術后康復。該文對圍術期靜脈應用利多卡因的效果和可能作用機制進行綜述。

【關鍵詞】利多卡因;圍術期;靜脈應用

【Abstract】Perioperative use of opioid drugs can provoke multiple adverse reactions， which promote in-depth research on non-opioid analgesic drugs. Lidocaine is one of the most efficacious non-opioid analgesic drugs. Perioperative administration of lidocaine can reduce the intraoperative dosage of opioid drugs， relieve postoperative pain， accelerate postoperative recovery of gastrointestinal function， shorten the length of hospital stay and promote postoperative rehabilitation. In this article， the effect and potential mechanism of intravenous infusion of lidocaine during perioperative period were reviewed.

【Key words】Lidocaine;Perioperative period;Intravenous infusion

圍術期使用阿片類藥物有諸多不良反應如呼吸抑制、惡心嘔吐、蘇醒延遲、皮膚瘙癢、尿潴留以及胃腸道功能恢復延遲等，這促使了非阿片類鎮痛輔助用藥的研究進展，其中一種潛在的有效的藥物是利多卡因。長期以來，利多卡因作為一種酰胺類麻醉藥，在臨床上常被用于局部麻醉和治療心律失常[1]。早在1954年，De Clive-Lowe等就報道靜脈應用利多卡因具有明顯鎮痛作用，卻沒有阿片類藥物的不良反應。現就圍術期利多卡因的靜脈應用研究進展綜述如下。

一、 圍術期靜脈應用利多卡因的臨床應用

1. 降低麻醉手術期間的應激反應

靜脈應用利多卡因可有效緩解手術麻醉期間尤其是麻醉誘導插管與蘇醒期時的血流波動，減輕應激反應。Totonchi等（2017年）報道在主動脈夾層手術時主動脈插管前90 s靜脈注射1.5mg/kg利多卡因，患者收縮壓、舒張壓、平均動脈壓的升高幅度明顯較對照組小，但心率則與對照組無差異。Hu等（2019年）發現，在擇期甲狀腺手術患者麻醉誘導氣管插管前10 min靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，插管后5 min心率與平均動脈壓變化幅度較生理鹽水對照組小，在控制性降壓的高血壓病患者氣管插管期間亦得出相似結論[2]。Sridhar等（2015年）報道擇期開腹手術患者在氣管插管時靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，隨后以1.5 mg/（kg·h）泵注至術后1 h，術后24 h白細胞總數、CRP與IL-6變化較對照組小，提示圍術期靜脈應用利多卡因可有效減輕手術應激反應。Yang等（2013年）的研究顯示胸段硬膜外阻滯和靜脈應用利多卡因均可減輕氣管插管時的血流動力學變化和應激反應，并且可以減少誘導時丙泊酚的使用劑量，而且相對于胸段硬膜外阻滯組與對照組，2.0%的利多卡因2.0 mg/kg靜脈注射效果最好，且無發生相關毒性反應。

2. 減輕疼痛與減少阿片類藥物需求

利多卡因對患者術后疼痛的影響與手術種類有關，對腹部手術的研究較多且結果比較一致，而其他類型的手術研究結果則多有矛盾之處[3]。接受腹部手術患者，無論是開腹還是腹腔鏡手術，靜脈注射0 ～ 1.5 mg/kg利多卡因，然后以1.5 ～ 3.0 mg/（kg·h）速度靜脈應用，可以降低術后24 h靜息和活動時疼痛評分，同時在麻醉恢復室與術后24 ～ 72 h阿片類藥物需求量也相應減少[3-6]。Koppert等（2000年）發現，在腹部大手術切皮前30 min靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因（10 min內注射完），隨后以1.5 mg/（kg·h）泵注至術后1 h，與對照（使用生理鹽水）比較，2組在靜息狀態下的疼痛強度無差異，但在運動時利多卡因組疼痛較輕，且術后72 h內嗎啡用量明顯減少，提示利多卡因靜脈鎮痛具有低濃度、時效長的優點，靜脈應用利多卡因只維持至術后 1 h，鎮痛效果卻可延長到術后 72 h。腹部的結直腸手術相關研究顯示，圍術期靜脈應用利多卡因在降低疼痛評分、減少阿片類藥物用量等方面與硬膜外應用局部麻醉藥一樣有效[7]。

除了腹部手術，Chio等（2016年）報道，在甲狀腺切除術中靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，然后以2.0 mg/（kg·h）泵注至手術結束，結果顯示術后4 h內利多卡因能顯著降低疼痛評分、減少芬太尼用量，自控鎮痛泵按鍵次數也減少。Gholipour Baradari等（2017年）發現在擇期剖腹產全身麻醉誘導時靜脈給予1.5 mg/kg利多卡因，可以明顯降低術后疼痛強度達24 h以上，嗎啡用量也減少，且對產婦與新生兒無不良影響。另有報道示，使用芬太尼與丙泊酚進行日間手術內鏡黏膜下剝離術鎮靜前靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，繼以2?mg/（kg·h）泵注可減少術中芬太尼用量，也可減輕術后的上腹痛與咽喉部疼痛[8]。

還有部分研究顯示圍術期靜脈應用利多卡因既能減輕患者術后短期疼痛，又能降低術后遠期疼痛、改善患者生活質量。Abdelrady等（2018年）對行脊柱融合手術患者的研究顯示，誘導前靜脈注射2.0 mg/kg利多卡因，然后以3.0 mg/（kg·h）持續輸注至術畢，不僅能明顯減輕患者術后疼痛，也能改善其術后1個月和3個月的生活質量。最近的一項研究顯示，在開放腎切除術麻醉誘導時靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，然后以 1 mg/（kg·h）泵至術后24 h，不但可以降低手術早期疼痛，減少嗎啡用量，還能明顯緩解術后3個月的神經病理性疼痛[9]。而一項薈萃分析顯示，在乳腺手術圍術期靜脈應用利多卡因對術后短期效應可能并不明顯，但降低了乳房切除患者術后3 ～ 6個月慢性疼痛的發生率，因此利多卡因被考慮用于乳房切除術的患者[10]。然而，Martin等（2008年）報道對于全髖關節置換術，靜脈應用利多卡因無顯示更多的好處。

3.促進胃腸道功能的恢復、降低術后惡心嘔吐（PONV）與術后認知功能障礙（POCD）的發生率以及縮短住院時間圍術期靜脈應用利多卡因除了能降低應激反應、減輕手術疼痛、減少圍術期阿片類藥物用量外，還有促進胃腸道功能恢復、降低PONV與POCD發生率等作用。Kaba等（2007年）在進行腹腔鏡結腸切除術的患者的誘導時靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，隨后以2 mg/（kg·h）靜脈滴注至手術結束，然后以1.33 mg/（kg·h）靜脈滴注至術后24 h，結果顯示術后腸道功能恢復更優，同時PONV的發生率明顯降低，住院時間縮短。最近一項關于腹腔鏡膽囊切除術的薈萃分析顯示，靜脈應用利多卡因可降低術后12、24和48 h疼痛強度、減少阿片類藥物的用量，并降低PONV、腸梗阻發生率[4]。

Wang等（2002年）報道，靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因，隨后以4 mg/min靜脈滴注，可明顯減少冠狀動脈搭橋POCD的發生率。Habibi等（2018年）的薈萃分析顯示，靜脈應用利多卡因對腦神經有保護作用，且其腦保護作用可能隨著濃度增高而有所增強。王紅運等（2017年）的研究顯示，在老年脊柱手術中，全身麻醉誘導后靜脈注射1.0 mg/kg利多卡因，隨后以1.5 mg/（kg·h）持續靜脈滴注至手術結束，術后1周POCD發生率明顯降低。我們對老年胸科手術患者的研究也得出相似的結論[11]。

4. 其他作用

利多卡因除了上述作用外還有減輕丙泊酚的注射痛、抑制拔管咳嗽反應以及減輕心肌損傷等作用。有報道顯示預先給予利多卡因或與丙泊酚混合使用均可抑制丙泊酚的注射痛[12]。利多卡因可顯著抑制拔管時的咳嗽反應[13]。Lee等（2011年）報道在不停跳冠狀動脈搭橋術中使用利多卡因，術后24 h患者血漿中肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶濃度明顯降低，手術后的肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶曲線下的總面積顯著減少，表明利多卡因可以降低不停跳冠狀動脈搭橋術后的心肌損傷。

二、利多卡因的安全性與應用

1. 利多卡因的安全性

Finhoit等（1986年）研究了靜脈應用利多卡因在成人體內的藥代動力學，其半衰期為58 min，分布容積為0.71 L/kg，清除率為9.8 ml/（kg·min）。利多卡因單次輸注的限制量為5.0 mg/kg，在該劑量下，血液中利多卡因的濃度為4.0 ～ 6.0 μg/ml，在清醒的患者中可見中樞神經系統不良反應，例如緊張、恐懼、欣快、混亂、頭暈、耳鳴、視力模糊或復視等，較高的血藥濃度水平會導致過度鎮靜和腦電圖抑制。利多卡因濃度較高，達到12.0 ～ 16.0 μg/ml時的毒性效應包括癲癇發作（前效）和昏迷。當利多卡因的血藥濃度達到20.0 ～ 24.0 μg/ml，便可能會發生呼吸抑制和心跳驟停[14]。利多卡因不宜與其他類抗心律失常藥物（如胺碘酮、二吡胺、奎尼丁、索他洛爾）合用。利多卡因聯合β-受體阻滯劑治療心力衰竭可能會產生負性肌力作用，增加心臟失代償的風險[15]。利多卡因過敏反應極為罕見，Mertes等（2004年）在法國進行的一項為期2年的研究顯示出現利多卡因過敏反應僅1例。

El-Tahan等（2009年）發現，在接受選擇性剖宮產術患者麻醉誘導前給予1.5 mg/kg的負荷量后以1.5 mg/（kg·h）持續泵注利多卡因，血藥濃度上升至（2.05±0.42）μg/ml;Ho等（2018年）發現以1.5 mg/kg的劑量負荷后以1.0 mg/（kg·h）持續輸注48 h利多卡因，血漿利多卡因平均濃度為1.6 μg/ml，遠遠低于產生毒性反應的濃度（5.0 μg/ml）。以1.5 mg/kg的負荷量隨后以2.0 mg/（kg·h）持續輸注利多卡因至術畢，整個手術期間利多卡因的血藥濃度在1.0 ～ 2.0 μg/ml[16]。多項研究表明，利多卡因以1.5 ～ 3.0 mg/（kg·h） 或0.9 ～ 4.7mg/min圍術期輸注未引起重大不良事件[14]。

雖然利多卡因的積累與連續輸注有關，但在輸注24 h后其血藥濃度仍遠遠低于中毒水平（5.0 μg/ml），但對肝腎功能異常或無法主訴利多卡因中毒癥狀的患者則應監測其血藥濃度。對于利多卡因中毒的患者，應該立即停止輸注，靜脈補液、給予吸氧，防止重要器官的缺血缺氧壞死。局部麻醉藥中毒患者一般會出現煩躁不安、情緒激動，可給予鎮靜藥物如地西泮、咪達唑侖;發生譫妄、驚厥者可靜脈注射硫噴妥鈉;對于抽搐患者也可以給予小劑量的肌肉松弛劑，不過必須時刻監測其呼吸情況，以防止呼吸肌麻痹、呼吸驟停。必須保證其呼吸道通暢，如果情況危急應立即行氣管插管。對于血壓下降的患者應注射血管收縮藥，比如去氧腎上腺素、麻黃堿、多巴胺等使血壓上升至正常水平;心率緩慢者給予阿托品或腎上腺素;如果出現心臟驟停，應立即進行心肺復蘇。

2.利多卡因的靜脈應用策略

圍術期持續靜脈應用利多卡因已經被加入到開腹胰十二指腸切除術加速康復外科的多模式鎮痛方案中[17]。目前推薦的利多卡因靜脈應用方案是1.0 ～ 2.0 mg/kg的負荷量后以1.0 ～ 2.0 mg/（kg·h）持續靜脈滴注，這被認為是安全的。對于長時間手術，建議逐步減少利多卡因連續輸注的速率，每6 h約減少50%[18]。目前推薦結直腸手術圍術期靜脈應用利多卡因方案是麻醉誘導時靜脈注射1.0 mg/kg的單次劑量，然后以40.0 μg/（kg·min） [2.4 mg/（kg·h）]持續輸注，至手術結束時降至0.5?～ 1.0 mg/min（30.0 ～ 60.0 mg/h），在麻醉恢復室與術后第1日也以此速率繼續輸注（也可以先口服止痛藥如塞來昔布、羥考酮），同時監測是否有利多卡因毒性反應的發生，術后第2日停藥，其他手術也可參考此方案[19]。

3. 利多卡因的硬膜外應用

有研究顯示，全身麻醉過程合并硬膜外應用利多卡因，可以減少術中麻醉藥物的用量，維持術中循環穩定[19]。陳勇等（2004年）發現，全身麻醉患者在維持相同的麻醉深度下，硬膜外注入濃度為1.0%或2.0%的利多卡因均能減少全身麻醉藥的用量，并保持循環的相對穩定。

在雙腔氣管插管期間，硬膜外給予2.0%利多卡因可明顯減輕插管導致的劇烈血流動力學變化，且對喚醒反應無影響[20]。小劑量靜脈應用利多卡因[單次注射1.5 mg/kg后以40.0 μg/（kg·min）連續輸注]，可以達到硬膜外用藥時的血藥濃度（約1.0 μmol/L，相當于0. 27 μg/ml），所產生的臨床效果與硬膜外用藥相似[14， 21]。而相比硬膜外穿刺有一定的禁忌證、并發癥及失敗率，靜脈應用利多卡因使用更方便，應用范圍更廣泛，更值得推廣。

三、利多卡因的作用機制

圍術期應用利多卡因的效應在一定程度上與阿片類藥物用量減少有關，利多卡因作用機制從某種程度上講也是其鎮痛機制。Kurabe等（2016年）報道通過膜片鉗技術檢測出靜脈應用利多卡因可能通過抑制脊髓背角神經元發揮鎮痛作用。Lauretti等（2008年）提出，利多卡因的鎮痛機制還包括：阻滯背根神經節鈉通道，調控炎性細胞因子如降低IL-6、IL-8、IL-1拮抗劑水平，拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體與甘氨酸受體，減少興奮性氨基酸的產生，減少促血栓素A2的生成，促進內源性阿片類物質的釋放，減少神經激肽的產生，促進三磷酸腺苷的釋放等等[22]。

目前多數研究顯示，利多卡因的臨床療效超過輸注時間8.5 h以上，是其半衰期的5.5倍（利多卡因持續輸注的半衰期約為1.5 ～ 2 h），這是其鎮痛能持續數小時的原因。至于利多卡因為何能在停藥數日后仍持續起效，鈉通道的阻滯似乎不是其主要因素，可能與炎性信號的分子靶點有關。Hollmann等（2002年）發現極低濃度的利多卡因（1.0 μmol/L）在體內作用數小時，通過抑制一種特定的細胞內G蛋白信號分子阻止中性粒細胞啟動，這可能是某些患者圍術期輸注利多卡因術后有遠期療效的原因。

四、結 語

綜上所述，圍術期靜脈應用利多卡因的臨床效果因手術種類而異，利多卡因可減輕手術麻醉應激反應以及術后疼痛，并減少阿片類藥物用量，促進胃腸道功能的恢復，降低PONV和POCD的發生率，縮短住院時間。對于部分手術，靜脈應用利多卡因可能無意義或不具有短期效應而有長期效應，但還需作進一步的臨床研究來探討和確定圍術期靜脈應用利多卡因的最佳用藥方案與最佳適應證。

參 考 文 獻

[1] 黃守堅，陳汝筑，黎明濤. 利多卡因在抗心律失常時的個體化給藥. 新醫學，2004，35（6）：371-372.

[2] Soltani Mohammadi S， Maziar A， Saliminia A. Comparing clonidine and lidocaine on attenuation of hemodynamic responses to laryngoscopy and tracheal intubation in controlled hyper-tensive patients： a randomized， double-blinded clinical trial. Anesthesiol Pain Med， 2016， 6（2）：e34271.

[3] Li J， Wang G， Xu W， Ding M， Yu W. Efficacy of intravenous lidocaine on pain relief in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy： a meta-analysis from randomized controlled trials. Int J Surg， 2018， 50：137-145.

[4] Zhao JB， Li YL， Wang YM， Teng JL， Xia DY， Zhao JS， Li FL. Intravenous lidocaine infusion for pain control after laparoscopic cholecystectomy： a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine （Baltimore）， 2018， 97（5）：e9771.

[5] Kranke P， Jokinen J， Pace NL， Schnabel A， Hollmann MW， Hahnenkamp K， Eberhart LH， Poepping DM， Weibel S. Continuous intravenous perioperative lidocaine infusion for pos-toperative pain and recovery. Cochrane Database Syst Rev， 2015，16（7）：CD009642.