低分子量肝素和阿司匹林預防骨科手術術后靜脈血栓栓塞形成效果比較的薈萃分析

胡月明 熊資 黃左安 郭寧峰

摘要：目的：系統評價低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手術患者預防血栓栓塞的療效和安全性。方法：檢索Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌學術、中國知網等數據，檢索時限截止到2020年10月30日之前。提取研究數據并進行meta分析。結果：最終納入7篇文獻，共266，887例研究對象，其中5篇是隨機對照試驗設計，2篇是回顧性隊列設計。Meta分析結果顯示，骨科術后使用低分子量肝素和阿司匹林預防靜脈血栓栓塞無優勢療效，合并OR （95%CI）為1.00（0.77-1.29），P=0.979），差異無統計學意義。結論：低分子量肝素和阿司匹林在骨科術后預防血栓栓塞形成的發生中沒有顯著的療效差異。

關鍵詞：低分子量肝素 阿司匹林 靜脈血栓栓塞癥

【中圖分類號】R816.8 【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2020）12-101-04

前言

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是骨科創傷手術后，尤其是全髖關節和膝關節置換術（THA）后常見的并發癥，主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞[1，2]。在患者圍手術期使用抗凝藥物被證明對預防骨科術后血栓栓塞有突出效果，且可減少骨科術后死亡率和減輕疾病負擔。前期的研究數據表明，在不做抗凝預防措施的情況下，血栓栓塞在手術患者中發生率可達15%-30%，在制定預防措施后，該并發癥發生率可降至1%-2% [3]。

一項由英國抗血小板試驗學家合作組織指出，阿司匹林是主要骨科手術后的有效預防靜脈血栓形成和肺栓塞[4]。同樣，在一項肺栓塞預防研究中，將超過17，000例髖部骨折或選擇性關節置換手術患者隨機分配至口服阿司匹林組和安慰劑組，試驗結果表明阿司匹林至少降低了三分之一的肺栓塞和深靜脈血栓形成的風險[5]。美國血液學會和美國胸科醫師學院指南建議低分子肝素（LMWH）作為大多數有血栓栓塞風險患者的一線藥理學選擇[6]。低分子量肝素具有較長的半衰期且有良好的生物利用度，每日皮下劑量一次，無需實驗室監測或劑量調整[7]。鑒于低分子量肝素的安全性和有效性，在全髖關節和全膝關節置換手術患者出院后的血栓栓塞預防中也發揮重要療效[8]。

目前，比較不同抗凝藥物在骨科患者圍手術期預防血栓栓塞療效的報道很多，但研究結果仍存在很大差異。本研究旨在通過全面檢索高質量研究文獻，系統評價低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手術患者預防血栓栓塞的療效和安全性。

材料與方法

檢索策略

這項研究是按照PRISMA指南進行的，在數據庫Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌學術、中國知網等數據庫中檢索截止到2020年7月30日之前發表的研究。使用搜索術語包括“髖關節或膝關節”、“置換或關節置換術”、“低分子量肝素或依諾肝素”和“靜脈血栓栓塞或肺栓塞或靜脈血栓形成”。對所有檢索到的文章的參考清單進行了審查，以進一步確定可能相關的研究，并使用納入和排除標準進行評估。

納入標準

本文中納入的研究包括回顧性研究、前瞻性研究和臨床隨機對照試驗，比較骨科手術患者使用阿司匹林和低分子量肝素的療效及安全性，且研究的首要結局指標或繼發性結局指標包括深靜脈血栓形成和/或肺栓塞。文獻檢索流程可見流程圖1。

數據提取和質量評估

由2名研究人員獨立提取研究數據后進行一致性檢驗，提取的數據結果不一致時，由第三方研究者介入審核達成共識。采用標準化的數據采集表收集整理研究數據，數據整理的內容包括第一作者、收錄雜志、發表年份、研究設計、基線人口學特征、地域特征、納入研究對象數量、分組方案、分組隱藏、盲法、抗凝藥物干預方案（包括劑量、頻次及用藥持續時間）和隨訪時間。

統計分析

采用I2檢驗進行了異質性檢驗，如果I2大于50%采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。聯合效應用RR/OR和95%可信區間表示，P小于0.05表示有統計學差異，所有數據都是在Microsoft Office Excel2007中整理組織的，數據meta分析運用R語言 （Version 3.6.3）軟件。

結果

根據本研究設定關鍵詞檢索相關電子數據庫，相關報道共414篇，進一步查閱文獻的摘要和/或全文內容，排除了不符合研究納入排除標準的文獻399篇，對剩余15篇報道下載全文，評估文獻報道中的研究設計、結果及原始數據，5篇文獻中研究對象在使用研究藥物后相繼使用不同的其他抗凝藥物，無法標準化對比療效，3篇無明確原始數據信息，最終納入7篇文獻納入研究（流程圖1）

在納入meta分析的7篇文獻中共266，887例研究對象，低分子量肝素組207，046例，阿司匹林組59，841例（表1和圖2）。納入文獻5篇是隨機對照試驗設計，2篇是回顧性隊列設計，中國人群研究2篇，北美人群2篇（美國和加拿大），中東人群1篇（以色列）和歐洲人群2篇（英國）。設定的事件是靜脈血栓栓塞癥，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，結局事件確定方法主要是彩色多普勒超聲檢測和靜脈造影，結局時間隨訪時間最短是4周，最長是3個月。骨科手術類型包括全膝關節置換術、全髖關節置換術和髖關節成形術。

對納入的文獻報道進行異質性檢驗發現I2 =73%，因此選用隨機效應模型進行數據分析。Meta分析結果顯示，骨科術后使用低分子量肝素和阿司匹林預防靜脈血栓栓塞無優勢療效，合并OR （95%CI）為1.00（0.77-1.29），P=0.979），差異無統計學意義（圖2）。

討論

本篇meta分析表明服用低分子量肝素和阿司匹林在骨科術后預防血栓栓塞形成的發生率中沒有顯著的療效差異。低分子量肝素和阿司匹林是術后預防靜脈血栓栓塞形成的常用抗凝藥物，但二者的療效評估一直存在爭議。一項納入121例骨科患者的臨床試驗中報道，低分子肝素組相對于阿司匹林聯合機械壓迫組，深靜脈血栓發生率更高，尤其是在全髖關節成形術患者中[13]。而在一項非劣效性的隨機對照臨床試驗中，研究對象隨機分配至低分子量肝素與阿司匹林組，在全髖關節成形術患者術后10天抗凝治療后再延長預防28天，其療效評價發現這兩種藥物在預防靜脈血栓栓塞形成和出血性風險評估中都無顯著差異，且在最近發表的一篇文獻中也驗證這一結果[11，16]。但有研究發現，依諾肝素與阿司匹林兩組在靜脈血栓栓塞發生率方面無顯著差異，但阿司匹林組術后傷口引流量較多[12]，但另外一項包括673例全膝關節成形術患者中發現阿司匹林患者的傷口并發癥率降低[17]。本研究是基于先前研究報道的基礎上，系統評價低分子量肝素和阿司匹林在骨科術后預防靜脈血栓栓塞的療效。

但本研究仍存在一定的局限性。首先，由于部分原始數據難以獲得或其他抗凝藥物序列使用造成用藥混雜，所以本研究納入研究數量較少。第二，研究納入不同區域研究對象，且納入研究的用藥方案也存在差別，無法標準化比較，納入研究存在明顯的異質性和偏倚。

結論

低分子量肝素和阿司匹林在骨科術后預防血栓栓塞形成的發生中沒有顯著的療效差異，需要進一步大規模的前瞻性隊列研究和高質量的臨床試驗研究進行驗證這兩種藥物的抗凝效果和安全性評估。

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基金：社會發展科技項目（2013C50016）;浙江省消化系統腫瘤診治及研究重點實驗室（2019E10020）。

通訊作者：郭寧峰，1976-11-20，男，漢族，籍貫：浙江省寧波市;學歷：碩士，研究方向：骨外科學;職稱：副主任醫師，郵箱：15356886998@189.cn。

1.中國科學院大學寧波華美醫院創傷骨科?315000?2.中國科學院大學寧波華美醫院醫學實驗部?315000