細胞焦亡相關炎癥因子在狼瘡性腎炎發(fā)病機制中的研究進展

覃卿 林栩

【摘要】?細胞焦亡（pyroptosis）是一種依賴半胱氨酸蛋白酶，由成孔蛋白GSDMD介導的細胞程序性死亡模式，可釋放大量炎癥因子介導免疫炎癥，具有免疫原性和炎癥性。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）發(fā)展中的一種腎小球腎炎，免疫失調和炎癥反應貫穿其中。細胞焦亡過程中釋放的相關炎癥因子在LN的發(fā)病機制中起重要作用，可導致LN的發(fā)生和發(fā)展，是目前研究的熱點，有望為LN診斷和治療提供新方略。

【關鍵詞】?細胞焦亡;炎癥因子;狼瘡性腎炎;機制

中圖分類號：R692?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.001

【Abstract】?Pyroptosis is a kind of programmed cell death mode which is dependent on cysteine protease and mediated by pore forming protein GSDMD. It can release a large number of inflammatory factors and mediate immune inflammation， which has immunogenicity and inflammation. Lupus nephritis （LN） is a kind of glomerulonephritis in the development of systemic lupus erythematosus （SLE）， and immune disorders and inflammatory reactions run through this process. Inflammatory factors released in the process of pyroptosis play an important role in the pathogenesis of LN， which can lead to the occurrence and development of LN. It is a research hotspot at present and is expected to provide a new strategy for the diagnosis and treatment of LN.

【Key words】?pyroptosis; inflammatory factor; LN; pathogenesis

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種致命性自身免疫性和炎癥性疾病，其特征在于產生自身抗體和炎性細胞介導的多器官損傷。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE的嚴重表現(xiàn)，其特征是包含與核酸和識別這些分子的自身抗體結合的核酸和/或蛋白質的免疫復合物沉積于腎臟[1]，導致腎臟損傷。在SLE和LN中[2]，失調性的細胞死亡和死亡細胞的清除缺陷被認為有助于自身抗原的產生和自身抗體及其他異常免疫反應的誘導。所以在LN的發(fā)病機制中，各種細胞死亡過程中的失調（例如凋亡、原發(fā)性和繼發(fā)性壞死、焦亡等）和免疫系統(tǒng)對這些過程的反應可能發(fā)揮著重要的作用。在細胞死亡的各種類型中，細胞焦亡（pyroptosis）涉及核變化，可導致完整核釋放，成為潛在抗核抗體的自身抗原來源，這對于SLE和LN的發(fā)生發(fā)展有不可忽視的影響[1]。已經證實在SLE細胞焦亡過程中相關的炎癥因子可能有助狼瘡累及腎臟細胞[3]，可以認為細胞焦亡及其過程中相關炎癥因子在LN的發(fā)病中起重要作用。現(xiàn)就焦亡相關炎癥因子在LN發(fā)病機制中的作用進行綜述。

1?細胞焦亡促進炎癥因子釋放介導免疫炎癥

焦亡是一種被定義為gasdermin D（GSDMD）介導的細胞炎性壞死，它是對危險信號的反應，由炎癥小體激活觸發(fā)，致使白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-18（IL-18）及炎性細胞物質（HMGB1和ATP等）釋放[4]，從而促進炎癥反應，快速啟動免疫反應。焦亡過程包括細胞膜孔形成、滲透膨脹和早期膜破裂，炎性細胞內容物外流，可激活機體炎癥反應，因此是炎癥性的。由于依賴的炎性半胱氨酸蛋白酶不同，焦亡可分為經典途徑和非經典途徑，雖然最終都會導致細胞裂解和促炎細胞因子的釋放，但它們的機制有顯著差異。在經典途徑中，胞質溶膠中的鉀外流、活性氧的產生和離子通量的泄漏等機制[5]激活NOD樣受體蛋白3（NOD-like erceptor protein 3，NLRP3）炎癥小體，進而誘導一系列依賴半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），切割GSDMD的炎癥反應。與經典途徑不同，非經典途徑激活由小鼠的半胱氨酸蛋白酶-11（Caspase-11）和人類的半胱氨酸蛋白酶-4/5（Caspase-4/5）觸發(fā)，不依賴炎癥小體激活。非經典途徑的細胞焦亡識別細胞內的脂多糖，直接裂解GSDMD成孔蛋白形成環(huán)狀低聚物，與質膜內小葉結合成孔，誘導細胞裂解。

2?細胞焦亡相關炎癥因子促進LN發(fā)生發(fā)展

2.1?NLRP3炎癥小體

炎癥小體是髓系抗原呈遞細胞胞質內的危險信號平臺，它將各種病原體相關或損傷相關信號整合到Caspase-1的激活中。包含NACHT、LRR和NLRP3炎癥小體由模式識別受體（PRRs）、NLRP3、包含CARD結構域的凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶前體組成。炎癥小體在靜止狀態(tài)下被認為是抑制的，多種內源性或外源性信號可解除這種抑制[6]。被激活時，NLRP3炎癥小體需要一個初始的信號，激活核因子-κB，誘導NLRP3和IL-1β前體的轉錄，并導致NLRP3蛋白的翻譯后修飾，這是激活所必需的。第二個NLRP3特異性激活信號觸發(fā)構象變化，導致NLRP3寡聚化[7]。目前發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體激活有四個主要途徑。首先，在鉀離子外流模型中，代謝物和內毒素破壞細胞膜的完整性，ATP是響應細胞和組織損傷而釋放到細胞外空間的嘌呤能介質，高濃度的ATP 可激活嘌呤受體P2X7，促進鈣離子和鈉離子的流入，并與雙孔域弱內向整流鉀離子通道2 （TWIK2）協(xié)調，細胞內鉀的流出，以及線粒體結構和功能的破壞，最終激活NLRP3炎癥小體[8～9]。二是活性氧的直接活化，線粒體來源的活性氧直接激活NLRP3炎癥小體，使用特定的活性氧抑制劑，發(fā)現(xiàn)下游表達的IL-1β生成明顯減少[10]。第三，進入細胞的物質，如晶體或顆粒，會導致組織蛋白酶的釋放，從而激活炎癥小體[11]。第四，代謝物如脂肪酸、肽和毒素也可以通過包裹微孔結構來激活NLRP3炎癥小體[11]。由此可見NLRP3炎癥小體的激活機制復雜，受多種因素調控。由于多種腎臟疾病（如IgA腎病、狼瘡性腎炎、急性腎小管損傷和高血壓或血管性腎硬化等）比健康腎臟表達更高水平的NLRP3基因，這表明NLRP3在多種腎臟疾病中起作用。隨著LN的發(fā)展，NLRP3基因在MRL/lpr小鼠中的表達顯著增加[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，NLRP3炎癥小體可在LN足細胞中被激活產生蛋白尿，損害腎功能，在健康供體中則沒有。該發(fā)現(xiàn)證明NLRP3炎癥小體可在足細胞被激活并參與LN的發(fā)病。在抗dsDNA抗體的存在下，自身dsDNA可以通過活性氧激活NLRP3炎癥小體，從而誘導人單核細胞產生IL-1β，且NLRP3炎癥小體還可以通過糖原合酶激酶3-β（GSK3-β）的激活誘導LN[14～15]。因此，通過調控NLRP3的表達可預防或減輕LN的功能障礙、損傷和炎癥，NLRP3有望成為治療LN的新靶點。

2.2?GSDMD

GSDMD是一種含有53 kDa gasdermin結構域的蛋白質，是導致炎性形式的裂解性細胞死亡的因子[16]，介導重要的抗菌先天免疫防御機制。GSDMD在免疫細胞和小腸黏膜上皮細胞表面廣泛表達，處于半胱氨酸蛋白酶表達的下游。活化的半胱氨酸蛋白酶切割GSDMD，將其N-末端成孔結構域和C-末端阻遏結構域之間的接頭分開，以破壞兩個結構域之間的自身相互抑制作用，釋放的N-末端成孔結構域與質膜中的磷酸肌醇結合，并寡聚化生成膜孔，該孔的直徑為10～15 nm，足以釋放小的炎癥細胞因子，包括成熟的IL-1β（直徑4.5 nm）和IL-18 （直徑5.0 nm）通過，以緩慢的速率釋放。與此同時，鈉進入細胞，細胞內滲透壓增大，導致細胞體積增加，這可能會迅速超過膜的體積容量，導致膜破裂，所有剩余的細胞內炎性物質瞬間釋放，從而觸發(fā)細胞焦亡[17～18]。這證明了GSDMD對于細胞裂解和炎癥反應擴大的必要性。所以GSDMD也被稱為焦亡的“執(zhí)行者”，被認為是促進炎癥和對抗細菌感染的中樞。GSDMD孔對含有甘油支架（心磷脂）或磷酸化頭部基團（磷脂酰肌醇磷脂）上有雙磷酸鹽脂質的脂質體具有親和力，由于磷脂酰肌醇蛋白聚糖被限制在質膜的胞質小葉內，所以GSDMD只能從胞質表面形成孔。因此，相鄰細胞受到保護，免受來自相鄰細胞的GSDMD的作用[17]。LN中沉積的免疫復合物來源包括循環(huán)抗核抗體、抗1q抗體、交叉反應抗腎小球自身抗體和中性粒細胞胞外殺傷網絡（NETs）等[19]。KAHLENBERG等[3]發(fā)現(xiàn)，NETs中含有自身DNA和其他分子，如抗菌蛋白LL-37，在狼瘡的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。NETs和LL-37都可激活巨噬細胞中的NLRP3炎癥小體，導致IL-1和IL-18的釋放，從而誘導細胞焦亡，GSDMD成孔蛋白可通過不同機制促進NETs形成釋放[20]，產生更多的NETs，并導致狼瘡的復發(fā)和器官損害。

2.3?Caspase-1

Caspase-1是一種炎癥介導的多功能蛋白酶，可介導宿主對感染性疾病的防御，并調節(jié)自身炎性疾病、組織修復和細胞存活等[21]。在焦亡過程中，NLRP3的PYD結構域橋接到Caspase-1募集結構域（CARD）相互作用，隨后將炎癥小體組裝成能夠激活Caspase-1的輪狀結構，Caspase-1二聚化激活，誘導焦亡將IL-1β前體和IL-18前體加工成活性成熟形式，并分泌出來。Caspase-1是炎癥小體的中心酶，在狼瘡的普里什蒂納模型中，Caspase-1缺乏可減少血管功能障礙，血管功能障礙是人類狼瘡死亡的主要原因[22]。研究表明Caspase-1對于維持和可能的擴展普里什蒂納暴露后的邊緣區(qū)B細胞群是必需的。邊緣區(qū)B細胞群能夠產生對循環(huán)的抗體反應，在易患狼瘡的小鼠中擴大并分泌抗dsDNA抗體[23]，在易患狼瘡的MRL/脂多糖受體小鼠中，通過降低活性Caspase-1水平可抑制腎臟NLRP3炎癥小體的啟動和活化，并降低了蛋白尿、血尿素氮、血清抗dsDNA水平和減少腎臟免疫復合物沉積[24]。與健康人相比，SLE患者Caspase-1表達水平顯著增加，并與疾病活動度呈正相關，且LN患者的Caspase-1的基因和蛋白表達明顯高于無腎臟損害的SLE患者[14，25]，由此表明高Caspase-1表達與SLE和LN的發(fā)病機制有關。此外[14]，已經進一步證實在SLE患者中，dsDNA與Toll樣受體4 （TLR4）相互作用，并誘導單核細胞和巨噬細胞線粒體產生活性氧，最終導致Caspase-1高表達。在KAHLENBERG等誘導的狼瘡模型中，缺乏Caspase-1的小鼠可防止狼瘡自身抗體的發(fā)展，被保護免于發(fā)展為SLE和LN[26]。以上研究結果證明，Caspase-1在LN的發(fā)病機制中有重要意義。

2.4?IL-1β

IL-1β是一種促炎細胞因子，屬于IL-1家族的一員。IL-1是一種無活性的胞質前體（前體蛋白-1，p35），必須被炎性半胱氨酸蛋白酶切割以產生成熟的活性形式，釋放出IL-1β（也稱為p17）蛋白[27]。在釋放后IL-1β與IL-1受體結合，激活核因子-κB信號通路，釋放促炎介質包括環(huán)氧合酶-2（COX-2）和干擾素-γ（IFN-γ），以協(xié)調免疫反應。IL-1β和IL-18可通過多種機制影響先天免疫和適應性免疫，這些機制極大地有助于宿主對感染病原體的反應。在SLE患者的外周血單個核細胞中可發(fā)現(xiàn)IL-1β表達增加[28]，提示該細胞因子可能參與了SLE的發(fā)病機制。IL-1β可以增強B細胞對產生自身抗體的漿細胞的增殖和分化，并介導B細胞凋亡，使更多的自身抗原暴露，導致SLE自身抗體（如抗dsDNA抗體 ）的產生[29]。機體自身dsDNA可通過激活NLRP3炎癥小體，誘導依賴于血清或純化的抗dsDNA抗體的人單核細胞產生IL-1β。用dsDNA及其抗體刺激的人單核細胞，可發(fā)現(xiàn)核因子-κB通路被高度活化，前IL-1β基因和蛋白的產生增加。IL-1受體拮抗劑可以通過抑制IL-1的作用來防止狼瘡的發(fā)展。在IL-1β缺乏的小鼠中很難誘發(fā)狼瘡的事實間接表明IL-1β在SLE[30]的發(fā)病機制中具有不可替代的作用。LN患者腎小球內皮細胞和系膜細胞中核因子-κB的表達和激活上調，同時IL-1β等炎癥因子升高，核因子-κB的激活與LN的嚴重程度密切相關[31]。IL-1β已被證明能抑制足細胞中Nephrin啟動子的活性和Nephrin的轉錄[32]，Nephrin表達的下調可能干擾足細胞作為過濾屏障的完整性，在易患狼瘡的NZM2328小鼠中，腎小球中的IL-1β由足細胞產生[33]。這提示IL-1β可能在足細胞損傷和腎臟損害發(fā)揮重要的作用。

2.5?IL-18

IL-18是通過核轉錄因子κB和核轉錄因子活化蛋白激酶信號傳導的促炎細胞因子，在結構、受體利用和細胞因子加工方面與IL-1相似。IL-18前體是IL-18的非活性前體，儲存在細胞內，被Caspase-1切割和加工成具有生物活性的炎癥細胞因子IL-18，并被釋放到細胞外環(huán)境。IL-18的基本功能包括：刺激T細胞和NK細胞產生IFN-γ，增加對Th1、IL-2、IFN-γ和顆粒細胞集落刺激因子的調節(jié);刺激活化的T細胞增殖。IL-18可誘導干擾素-g（IFN-g）的產生，IFN-g可能通過上調CD40和激活人狼瘡中的細胞免疫反應[34]，對彌漫性增生性腎小球腎炎的發(fā)病機制有貢獻。MRL-Faslpr小鼠自發(fā)地發(fā)展成以大量自身抗體為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可出現(xiàn)腎臟損害、皮膚病變、脾腫大、關節(jié)炎和血管炎，與人類SLE非常相似，編碼MRL-Faslpr小鼠IL-18前體的cDNA可減少淋巴細胞增殖、干擾素生成和腎損害，并延長MRL-Faslpr小鼠的存活時間[35]。人類和實驗模型表明，LN是一種由Th1介導的疾病。IL-18作為Th1細胞因子，可促進Th1淋巴細胞的增殖。IL-18可在LN患者的腎小球中被檢測到，推斷腎小球IL-18可通過吸引大多數IL-18受體陽性細胞（包括樹突狀細胞等）而局部增強免疫反應[34]。而且當SLE患者腎臟受累時，血清IL-18水平升高，而其他器官受累對血清IL-18的平均水平沒有顯著影響[36]。在LN患者的外周血和腎臟中，IL-18表達水平不僅高于健康人，其表達水平與疾病活動和腎臟受累程度相關[37]，與SLEDAI評分和尿蛋白正相關，對LN的復發(fā)具有預測價值。以上研究提示了IL-18與腎臟局部炎癥反應有關，IL-18是LN疾病活動性的標志。

3?小結和展望

危險信號激活炎癥小體，活化Caspase-1，切割GSDMD蛋白，導致質膜成孔破裂，釋放IL-1β、IL-18等因子觸發(fā)細胞焦亡，以上細胞焦亡過程相關炎癥因子正在成為LN的發(fā)病機制中的重要角色。深入研究細胞焦亡過程，通過靶向調控焦亡相關炎癥因子表達，抑制焦亡過程，似乎是對LN有希望的一種治療途徑。但目前對于焦亡相關炎癥因子的測定都是通過間接的檢測方法，希望有更多的直接檢測的方法論證細胞焦亡相關炎癥因子作用于LN的發(fā)病，為臨床的診斷和治療提供新的策略。

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（收稿日期：2020-05-04?修回日期：2020-05-30）

（編輯：梁明佩）