睡眠呼吸暫停綜合征與心肌纖維化的研究進(jìn)展

李小榮 康品方 王洪巨

摘要：睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）是一種較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病。由于睡眠呼吸暫停綜合征導(dǎo)致的呼吸紊亂事件與一系列病理生理活動包括間歇性缺氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)激活、內(nèi)皮功能障礙等有關(guān)聯(lián)，而這些都是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵中介，因此SAS在心血管疾病患者中非常普遍。近年來，隨著SAS治療的發(fā)展，在發(fā)病機(jī)理方面積累了一些發(fā)現(xiàn)。在這篇綜述中，我們簡要介紹了SAS概念和類型，及SAS對于促進(jìn)心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制，旨在對SAS引起的心血管疾病的治療幫助提供部分證據(jù)，以及對SAS引起的心血管疾病提供新的治療方向。

關(guān)鍵詞：睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）;心肌纖維化;綜述

【中圖分類號】R338 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?【文章編號】1673-9026（2020）12-192-03

1.引言

睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）是指在夜間睡眠 6-7 h 內(nèi)，患者每晚上呼吸道氣流停止次數(shù)超過 30 次并且每次停止的時間持續(xù) 10 s 以上（含10s）; 或平均每小時低通氣次數(shù)超過 5 次，而引起慢性低氧血癥及高碳酸血癥的一種臨床綜合征[1];通常來說，睡眠呼吸暫停大致可分為 3 種類型：即中樞型、阻塞型、混合型[2]。中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）被認(rèn)為是腦干呼吸中樞的潛在的異常調(diào)節(jié)，病理生理?xiàng)l件下的交感神經(jīng)活動導(dǎo)致過度換氣，使PaCO2低于“呼吸暫停閾值”，無法刺激有效的吸氣[3]。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的主要機(jī)制是多種原因?qū)е碌纳虾粑兰埩ο陆狄鹕虾粑浪菖c阻塞[4]。其中最重要的是肥胖，它主要是通過上氣道內(nèi)的脂肪沉積和肺容量的減少對呼吸系統(tǒng)直接機(jī)械影響[5]。

心肌纖維化是指心肌受損組織被成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的纖維化疤痕替代的細(xì)胞死亡后引起的多相修復(fù)反應(yīng)的過程。近年來對于SAS在促進(jìn)心肌纖維化方面的病理生理機(jī)制未完全清楚闡明，但有相關(guān)研究指出，SAS引起的間歇性低氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、RAAS系統(tǒng)的過度激活、平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換等機(jī)制對于心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

2睡眠呼吸暫停綜合征促進(jìn)心肌纖維化的可能機(jī)制

2.1間歇性低氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激

睡眠呼吸暫停的主要特征是間歇性低氧（IH），而IH誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是產(chǎn)生心血管事件的重要因素[6]。杜亭亭通過動物實(shí)驗(yàn)部分模擬OSA患者，建立間歇低氧動物模型，將C57BL/6J小鼠暴露4周后將心臟組織切片HE染色觀察發(fā)現(xiàn)確實(shí)導(dǎo)致了左室心肌血管周圍纖維化。應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸進(jìn)行抗氧化干預(yù)后發(fā)現(xiàn)該實(shí)驗(yàn)組小鼠的心肌纖維化較IH組改善，心肌抗氧化能力增強(qiáng)而脂質(zhì)過氧化減輕[7]。近年來許多科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多種病理生理機(jī)制參與IH介導(dǎo)的心臟纖維化。

2.1.1心血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（EndMT）

EndMT是指在促成纖維的刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞表型消失而獲得成纖維細(xì)胞表型的過程，EndMT在心、腎等器官在病理狀態(tài)的纖維化發(fā)展過程中其重要作用[8]。EndMT的特點(diǎn)是細(xì)胞-細(xì)胞連接丟失和細(xì)胞極性改變，其內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)記物如CD31和內(nèi)皮鈣粘蛋白下調(diào)，以及間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物如成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1 、α -平滑肌肌動蛋白的上調(diào)。最終，內(nèi)皮細(xì)胞獲得遷移性和侵襲性表型[9]。Zhang Guang-Hao等通過IH誘發(fā)的氧化應(yīng)激的作用下，建立間歇缺氧動物模型，通過體外免疫組織化學(xué)以及免疫熒光共定位染色檢測EndMT相關(guān)蛋白水平如內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)記物如CD31、間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物α -平滑肌肌動蛋白，證實(shí)了OSA引起的IH通過EndMT機(jī)制促進(jìn)心肌纖維化[10]。

2.1.2鈉-氫交換體-1（NHE-1）過度活躍

NHE-1是一種廣泛分布于人和動物心肌細(xì)胞膜表面的一種膜蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)外離子的交換的生理平衡。在心血管疾病包括冠心病、心力衰竭等疾病發(fā)展的過程中，許多研究已經(jīng)證實(shí)NHE-1有著重要的病理生理作用[11]。然而，對于HI誘發(fā)的心臟纖維化與NHE-1過度活躍是否相關(guān)卻鮮有人知。Chen Tsung-I通過建立三種不同模式的IH（其中包括睡眠呼吸暫停模式），對NHE-1基因的表達(dá)分別進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)IH組與對照組的NHE-1的表達(dá)有顯著差異，使用天狼星紅染色計算心臟纖維化指數(shù)發(fā)現(xiàn)IH組與對照組的心肌纖維化指數(shù)亦有顯著差異。因此該研究表明，IH誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致NHE-1過度活化，隨后就會使心臟切片中纖維化組織的積聚。值得注意的是，該實(shí)驗(yàn)引入了運(yùn)動訓(xùn)練和卡立泊來德（cariporide，一種特異的N-H交換體抑制劑）兩種干預(yù)手段對比觀察對于減輕IH誘發(fā)的心臟纖維化的效果，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練能夠發(fā)揮類似于cariporide阻斷NHE-1效應(yīng)減輕了IH誘發(fā)的心臟纖維化，導(dǎo)致心臟纖維化抑制[12]。

2.2 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞在特定的組織內(nèi)能夠表達(dá)特異蛋白，分泌血管活性物質(zhì)，對心肌細(xì)胞纖維化的進(jìn)程產(chǎn)生影響。內(nèi)皮微粒（EMPs）是內(nèi)皮細(xì)胞活化或者凋亡后釋放入血的來自于包膜的一類囊泡，在冠心病、心肌梗死患者體內(nèi)顯著增多[13]。有研究表明，OSA伴有心肌纖維化的患者體內(nèi)CD144+-EMPs數(shù)量明顯上升，提示OSA患者存在明顯的內(nèi)皮功能障礙[14]。張幼芬通過檢測血清中的炎癥因子以及HE染色觀察主動脈血管內(nèi)皮病理改變發(fā)現(xiàn)間歇性低氧對內(nèi)皮損傷的影響可能與血清中IL-10水平降低以及主動脈內(nèi)膜NF-κBp65表達(dá)增高有關(guān)[15]。

SAS還能通過上調(diào)TNF-α、IL-6等炎性因子以及TGF-β的表達(dá)量促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡，產(chǎn)生大量的內(nèi)皮素-1，后者不僅具有強(qiáng)收縮血管的功能還能促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化。動物實(shí)驗(yàn)也表明通過內(nèi)皮素受體阻滯的方法可以改善左心室心肌纖維化以及心室重塑[16]。閆志剛等人發(fā)現(xiàn)男性O(shè)SAHS患者病情的嚴(yán)重程度與血清中內(nèi)皮損傷相關(guān)因子ICAM-1水平相關(guān)聯(lián)[17]。

2.3炎癥反應(yīng)與炎性因子

研究表明，IH能夠改變內(nèi)臟脂肪組織（VAT）和心臟結(jié)構(gòu)和功能，通過IH誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在VAT中的浸潤增加，增加了衰老標(biāo)記物的表達(dá)，促進(jìn)ROS的產(chǎn)生和炎癥刺激，檢測相關(guān)炎癥標(biāo)記物如CD68、TNFα、Serpine1（人纖溶酶原激活物抑制劑1）發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量上調(diào)，同時也發(fā)現(xiàn)心肌纖維化標(biāo)記物（α1-I型膠原基因）的基因表達(dá)上調(diào)。值得注意的是，研究者在對小鼠行VAT脂肪切除術(shù)后能夠預(yù)防IH誘導(dǎo)的心肌纖維化，很可能提示IH誘導(dǎo)的VAT衰老和心臟纖維化之間的因果關(guān)系[18]。體外模型證實(shí)，IH增加了人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞中的白細(xì)胞介素-6水平，導(dǎo)致血管壁或組織炎癥，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的過度增殖，誘導(dǎo)血管重塑和心肌纖維化[19]。缺氧誘導(dǎo)因子-1（HI-1）和核因子-κB（NF-κB）被認(rèn)為是參與IH反應(yīng)的炎癥途徑或調(diào)節(jié)適應(yīng)的主要因子。NF-κB結(jié)合位點(diǎn)位于HF-1基因的啟動子區(qū)，NF-κB調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HF-1α）的基本表達(dá)。因此，NF-κB和HI-1被認(rèn)為具有相互依賴的作用和途徑，對調(diào)節(jié)IH的炎癥反應(yīng)很重要[20]。在OSA患者過度增殖的平滑肌細(xì)胞中，研究者發(fā)現(xiàn)大量的HI-1和NF-κB的存在，認(rèn)為二者在促進(jìn)心肌纖維化的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮作用[21]。

2.4腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）過度激活

SAS 患者血液中兒茶酚胺水平明顯增加，這與IH導(dǎo)致的二氧化碳潴留通過刺激化學(xué)感受器（包括中樞和外周），使得交感神經(jīng)的興奮性提高有關(guān)系[22]。其中血管緊張RAAS系統(tǒng)中的血管緊張素II（AngII）和醛固酮對心肌纖維化產(chǎn)生重要影響，一方面AngII能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原基因的表達(dá)，使成纖維細(xì)胞大量增殖以及膠原合成;另一方面Ang能夠通過抑制降解膠原的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性來減少膠原的分解。動物研究表明，長期暴露于不適當(dāng)升高的醛固酮水平可導(dǎo)致左室結(jié)構(gòu)和功能的顯著改變，并且醛固酮在高鹽飲食中誘導(dǎo)心肌炎癥變化和纖維化有重要意義[23]。體外通過醛固酮單一變量干預(yù)心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能夠介導(dǎo)I、III型膠原纖維分泌增多加速心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化的進(jìn)程，從而導(dǎo)致心肌纖維化[24]。醛固酮致使心肌纖維化作用的分子機(jī)制與信號通路可能與磷脂酸肌醇-3/核因子-κB通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β/轉(zhuǎn)化生長因子-β受體下游的信號傳導(dǎo)分子（Smads）的信號通路、G-蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRK）、TRAF3相互作用蛋白2、半乳糖凝集素-3（Gal-3）有關(guān)[25]。

2.5血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換

與終末的分化細(xì)胞不同，血管平滑肌細(xì)胞具有獨(dú)特的可塑性，使表型從分化的收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿シ只暮铣蔂顟B(tài)[26]。在收縮狀態(tài)下，血管平滑肌細(xì)胞的特征是低增殖率和低蛋白質(zhì)合成率。然而，在合成狀態(tài)下，血管平滑肌細(xì)胞的特點(diǎn)是收縮蛋白表達(dá)相對較低，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，增殖和遷移水平高，蛋白質(zhì)合成和分泌速率高[27]。血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換與動脈粥樣硬化和動脈瘤密切相關(guān)，而其是否參與SAS誘導(dǎo)心肌纖維化的過程鮮為人知。在jiayi?tong等研究中通過檢測對照組和實(shí)驗(yàn)組血管平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)中的骨橋蛋白（OPN，一種去分化/合成狀態(tài)的血管平滑肌細(xì)胞的特異性標(biāo)志）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過IH干預(yù)的小鼠血管介質(zhì)中OPN表達(dá)量明顯高于對照，因此表明血管平滑肌細(xì)胞的表性轉(zhuǎn)換也十分重要地參與了睡眠呼吸暫停誘導(dǎo)的心血管重塑過程。該研究小組還發(fā)現(xiàn)脯氨酰4-羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白3（PHD3）能夠通過在體內(nèi)和體外抑制VSMC去分化來改善IH誘導(dǎo)的心臟微血管纖維化[28]。

3.總結(jié)與展望

本文探討了SAS對于促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制，包括間歇性低氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)與炎性因子、RRAS系統(tǒng)的過度激活、血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換等。由于其機(jī)制的及其復(fù)雜，目前的科學(xué)研究也未能對其闡述明確，因此有待我們后人的不懈努力結(jié)合更多的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行研究。我們發(fā)現(xiàn)在錯綜復(fù)雜相關(guān)機(jī)制下，起統(tǒng)領(lǐng)作用的是IH，因此，目前對于減緩或治療SAS引起的心臟重塑方面的疾病最基本的方法還是長期的CPAP治療[29]。長期堅持CPAP治療可減輕病理性交感神經(jīng)活躍，下調(diào)炎癥標(biāo)志物，降低心血管事件的發(fā)生率[30]。除此之外，藥物治療對于降低RAAS系統(tǒng)的過度激活，以及干擾炎癥因子信號通路具有不可或缺的作用[31]。在本次綜述中我們還發(fā)現(xiàn)了許多治療SAS相關(guān)的心肌纖維化新思路，比如VAT脂肪切除術(shù)、PHD靶向治療等等。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（818970313），安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（1908085QH353），蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新計劃bbyycx20025

第一作者簡介：李小榮，男，在讀研究生，1996.10，郵箱：1454532834@qq.com

通訊作者簡介：康品方，講師，郵箱：kangpinfang.1016@163.com.王洪巨 教授，碩士生導(dǎo)師，郵箱：docwhj1101@163.com

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院?心血管科?安徽蚌埠?233004.