克力芝聯合糖皮質激素治療重型新冠肺炎2 例并文獻復習＊

文亨軍，陳秀琴，魏占杰，康 華，魚元巧

(甘肅省隴西縣第一人民醫院，甘肅 隴西 748100)

新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）是由一種2019新型冠狀病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCoV）感染所致的一種急性呼吸系統傳染病，簡稱新冠肺炎，WHO 將該病毒引起的疾病命名為2019 冠狀病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），并將本次疫情列為國際關注的突發公共衛生事件。新冠肺炎傳染性強，傳播途徑多，人群普遍易感[1]截至目前，尚無治療和預防新冠肺炎的特效藥物[2]，為了指導各地規范診治，國家衛健委員會先后組織專家編寫下發了六個版次的新冠肺炎診療方案，部分省市也相繼編制了適合本行政區域的新冠肺炎診療指南或方案。

對于重型及危重型患者的治療，在所有版次的診療方案中，均提到在對癥治療的基礎上積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持。對于糖皮質激素的使用，前五版診療方案均明確可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期使用糖皮質激素。第六版診療方案指出，對氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的重型及危重患者，酌情短期使用糖皮質激素。由于糖皮質激素副作用多，使用中需準確把握用藥適應癥，合理用藥[3]。本文對2 例經克力芝抗病毒聯合糖皮質激素治療重型新冠肺炎患者的診療經過結合文獻進行總結，以期為重型新冠肺炎治療提供參考。

1 病歷資料

1.1 病例A

1.1.1 流行病學及既往病史資料

患者男，29 歲，有重點疫區居住史，因“無明顯誘因的發熱、干咳3 天”于2020 年1 月22 日來發熱門診就診，1 月24 日確診為新冠肺炎（重型），住院治療12d 后出院。既往體健，否認肝炎、肺結核等傳染病史。

1.1.2 診療經過

1 月22 日查體聽診雙肺呼吸音粗，R：20 次/分，T：37.4℃，指脈氧93%。實驗室檢查：C 反應蛋白測定9.6mg/L，超敏C-反應蛋白測定9.81mg/L，白細胞計數3.38×109/L，淋巴細胞絕對值0.68×109/L，中性粒細胞絕對值2.46×109/L；活化部分酶原時間43.7s，D-二聚體0.56mg/L，紅細胞沉降率15mm/h，降鈣素原<0.05，肌酐87umo/L；雙肺CT 掃描可見雙肺外周多處片狀毛玻璃樣改變。1 月24 日晨體溫38.5℃并伴中度咳嗽，自訴氣短，畏寒。聽診左下肺呼吸音低，右下肺可聞及干濕啰音，指脈氧93%；咽拭子核酸檢測陽性；CT 檢查提示雙肺陰影較前變實。依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》診斷為：新冠肺炎（重型）。治療方案：①持續高流量（4L）吸氧；②克力芝0.3g，口服，2 次/d，滅菌注射用水重組人干擾素α-2a 500 萬U/次，霧化吸入，2次/d；③靜注甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg，1 次/d，3d 后改為口服；④蘭索拉唑腸溶片30mg，口服，1 次/d。1月28 日咳嗽明顯減輕，氣短癥狀消失，體溫36.3℃，指脈氧94%；聽診雙肺呼吸音粗，右肺底聞及少量干濕啰音。1 月25 日體溫37.4℃，咳嗽較前增多，氣短較前減輕，感胸悶，無氣短，指脈氧93%；實驗室檢查：C 反應蛋白測定17.5mg/L，超敏C-反應蛋白測定>10mg/L，白細胞計數4.27×109/L，淋巴細胞絕對值0.76×109/L，中性粒細胞百分比74.5%；血清淀粉樣蛋白定性51.03mg/L，嗜酸性粒細胞0.01×109/L，紅細胞沉降率16.6mm/h，降鈣素原<0.05。1 月29日體溫36.5℃，偶見咳嗽，二便正常，指脈氧95%，CT 提示肺部片狀陰影較前減輕。繼續高流量吸氧、口服克力芝抗病毒及α-干擾素霧化吸入治療。2 月1 日體溫36.4℃，咳嗽癥狀消失；實驗室檢查：C 反應蛋白測定1mg/L，超敏C-反應蛋白測定6.23mg/L，白細胞計數8.41×109/L，淋巴細胞絕對值1.66×109/L，中性粒細胞絕對值6.08×109/L；D-二聚體0.12mg/L，紅細胞沉降率9.1mm/h，降鈣素原<0.05；胸部CT提示肺部感染性病灶較前明顯吸收。

患者1 月31 日、2 月1 日兩次咽拭子核酸檢測均為（-），體溫連續3d 正常、呼吸道癥狀消失、影像學提示肺部炎癥明顯吸收，符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》解除隔離和出院標準。

1.2 病例B

1.2.1 流行病學及既往病史資料

患者女，79 歲，有與新冠肺炎確診患者密切接觸史，因“出現無明顯誘因的干咳，頭暈、胸悶、氣短、乏力3d”于2020 年2 月13 日來發熱門診就診，2 月14 日確診為新冠肺炎（重型），住院治療18d 后出院。患者既往慢性阻塞性肺疾病（穩定期）5 年；8年前行右側股骨頭置換術。

1.2.2 診療經過

2 月13 日查體：口唇發紺，咽部輕度充血，聽診雙肺呼吸音粗，R：20 次/分，T：37.2℃，P:92 次/分，BP：167/78，指脈氧85%。實驗室檢查：C 反應蛋白測定9.6mg/L，超敏C-反應蛋白測定9.81mg/L，白細胞計數8.31×109/L，淋巴細胞絕對值0.85×109/L，中性粒細胞百分比73.9%，活化部分酶原時間22s，D-二聚體0.02mg/L，紅細胞沉降率22mm/h，降鈣素原<0.05；CT 見雙肺下葉片狀磨玻璃樣及高密度影。2 月14 日晨體溫38℃并伴中度干咳，自訴氣短、胸悶、頭暈、呼吸困難、乏力。聽診左下肺呼吸音低，右下肺可聞及濕啰音；指脈氧91%（吸氧）；咽拭子核酸檢測陽性。根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》診斷為NCP（重型）。治療方案：①持續高流量（4L）吸氧，滅菌注射用水、重組人干擾素α-2a500 萬U/次，霧化吸入，2 次/d，利巴韋林注射液300mg 靜注；②克力芝0.3g，口服，2 次/d；③靜注甲潑尼龍琥珀酸鈉60mg，1 次/d，3d 后改為口服；④蘭索拉唑腸溶片30mg，口服，1 次/d。2 月15 日咳嗽、氣短、胸悶癥狀較前明顯緩解，體溫36.5℃，指脈氧94%，聽診雙肺呼吸音粗，右肺底聞及少量干濕啰音。2 月17 日體溫37.6℃，自訴咳嗽、氣短、胸悶、呼吸困難較前明顯減輕，指脈氧91%（鼻導管吸氧）。實驗室檢查：C 反應蛋白測定15mg/L，超敏C-反應蛋白測定>10mg/L，白細胞計數9.82×109/L，淋巴細胞絕對值1.8×109/L，中性粒細胞百分比78.1%；血清淀粉樣蛋白定量259mg/L，紅細胞沉降率33mm/h，降鈣素原<0.05；2 月22 日體溫36.5℃，偶見咳嗽，活動后稍有氣短、頭暈、乏力癥狀，無咳嗽咳痰、胸悶、呼吸困難癥狀；指脈氧95%，CT 提示肺部片狀陰影較前減輕，復查咽拭子病毒核酸檢測陽性。繼續高流量吸氧、口服克力芝并α-干擾素霧化吸入治療，鹽酸阿比多爾膠囊0.2g/次，口服，3 次/d。2 月29 日體溫36.4℃，咳嗽癥狀消失；實驗室檢查：C 反應蛋白測定<10.0，超敏C-反應蛋白測定0.4mg/L，白細胞計數7.41×109/L，淋巴細胞絕對值2.19×109/L，中性粒細胞絕對值7.63×109/L，D-二聚體0mg/L，紅細胞沉降率12.8mm/h，降鈣素原<0.05；胸部CT 提示肺部感染性病灶較前明顯吸收。

患者2 月29 日、3 月2 日兩次咽拭子核酸檢測均為（-），體溫連續3d 正常、呼吸道癥狀消失、影像學提示肺部感染性病灶較前明顯吸收，符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》解除隔離和出院標準。

2 討論

2.1 新冠肺炎的病原學及流行病學特點

新冠肺炎是由2019-nCoV 感染所致，2019-nCoV 屬于β 屬冠狀病毒，目前的研究證明2019-nCoV 和SARS 都是通過ACE2 進入細胞，但其基因形態與SARSr-COV 及MERSr-CoV 均有明顯區別，與蝙蝠SARS 同源性達到85%。2019-nCoV 對熱、紫外線及含氯消毒劑敏感[4]。新冠肺炎的主要傳染源是2019-nCoV 感染的患者，隱形感染者的傳染性尚不明確，其傳播途徑是呼吸道飛沫及密切接觸傳播，但不排除可通過氣溶膠、消化道、母嬰垂直傳播[5，6]，潛伏期多為3-7d，Guan WJ 等[7]報道最長者達24d，人群普遍易感。

2.2 新冠肺炎的臨床診斷及治療原則

2.2.1 診斷

新冠肺炎診斷的敏感指標[6，8]包括：（1）流行病接觸史；（2）生命體征及癥狀；（3）實驗室檢查外周血白細胞、淋巴細胞計數、C 反應蛋白及超敏C-反應蛋白等炎癥因子變化；（4）鼻咽拭子、痰液或纖維支氣管鏡灌洗液拭子新型冠狀病毒核酸檢測；（5）胸部影像學檢查；（6）注意與已知病毒性肺炎、支原體感染的肺炎及血管炎、機化性肺炎等非感染性疾病的鑒別。需要指出的是病毒核酸檢測結果可能存在假陰性的情況[9]，有報道指出痰標本的檢測效果優于咽拭子標本[10]，因此應該結合標本采集時間窗和病程綜合判讀核酸檢測結果[9]，必要時結合臨床癥狀和影像學檢查結果[11]。

2.2.2 治療原則

一般治療原則：臥床休息、支持治療、氧療、抗病毒治療、中醫治療，必要時抗生素治療。對于重型及危重型患者應該在對癥治療的基礎上積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持，謹慎、酌情短期使用糖皮質激素治療。

2.3 重癥新冠肺炎患者的識別

國家衛健委發布的數據表明截至2 月12 日24時，約有15%的新冠肺炎患者為重癥患者[12]，重癥患者的救治是降低新冠肺炎死亡率的關鍵[13]。對于重型患者的診斷，診療方案[6]中給出詳細的標準，在實踐中還應該結合患者個體差異準確識別，防止漏診延誤治療。呼吸困難是心肺疾病住院和死亡的原因之一[14]，在治療方案中呼吸困難也是識別重癥新冠肺炎的關鍵指標之一，作為一種臨床表現，不同疾病的呼吸困難評估方法各有不同，共識[14]指出對于肺炎患者，根據血氧飽和度降低、呼吸頻率≥30 次/分、心動過速等指標進行診斷。對于新冠肺炎患者出現呼吸困難的時機，有學者[11]指出呼吸困難大約會在1 周左右會出現。因此在判定患者是否出現呼吸困難時，除了要準確把握呼吸困難的診斷指標外，還需要對患者病情進行動態觀察。胸部影像學檢查是判定重癥患者的另一個關鍵指標，由于X 線對肺部早期、輕微的炎性改變顯現有限[8]，在影像學診斷中應X 線和CT 相結合，并利用三維重建等技術對病灶大小、范圍進行前后比較，以判斷其治療轉歸進展。我們收治的2 例新冠肺炎患者，病例A 有重點疫區居住史，體溫升高，入院后咽拭子核酸檢測陽性，胸部CT 提示雙肺外周多處片狀毛玻璃樣改變，白細胞計數及淋巴細胞絕對值均降低，連續3 日指脈氧≤93%，病例B 有與新冠肺炎確診患者密切接觸史，體溫升高，入院后胸部CT 提示雙肺下葉片狀磨玻璃樣及高密度影，白細胞計數正常，淋巴細胞絕對值降低，連續2 日指脈氧明顯低于93%。均符合診療方案中新冠肺炎（重型）的診斷標準。

2.4 重癥患者的治療

2.4.1 抗病毒治療

克力芝的主要成分是洛匹那韋和利托那韋，洛匹那韋可以阻止病毒蛋白生成，利托那韋是擬肽類抑制劑，體外研究證明[15]洛匹那韋對2019-nCoV 有效。克力芝作為一種治療HIV 感染的蛋白酶抑制劑，研究[16]證明其在治療SARS 中具有抗CoV 活性的作用，Lu H[17]報道克力芝還可以降低急性呼吸窘迫綜合征的發生率和死亡率。劉穎等[18]對有關克力芝治療病毒感染性疾病的244 篇文獻分析后指出，克力芝治療AIDS 的療效確切，對SARS 治療效果也是明確的。作為第三版診療方案中推薦的抗病毒藥物，在服用克力芝期間要做好藥學監護，密切關注腹瀉、惡心、嘔吐及肝功能損害等藥物不良反應，同時還需要注意房室傳導阻滯及心肌梗死的風險[19]，對既往有心臟傳導異常、心肌病史的患者應謹慎使用。該2 例患者確診后積極完善檢查，排除克力芝用藥禁忌癥后均在氧療、鹽酸氨溴索化痰止咳、α-干擾素霧化吸入抗病毒治療的基礎上給予口服克力芝抗病毒治療。

2.4.2 糖皮質激素抗炎治療

是否使用糖皮質激素治療病毒性肺炎，對其收益尚存在爭議。指南[20]將其證據級別定義為需要研究，一項回顧性研究[21]提示糖皮質激素是導致病毒性肺炎患者死亡的獨立危險因素，因此使用糖皮質激素治療病毒性肺炎的循證證據缺乏。在診療方案中提出只有當氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速及機體炎癥反應過度激活的患者，建議酌情短期使用糖皮質激素。由于病毒引起的過度免疫反應可能會造成致死性的組織損傷[22]，糖皮質激素作為一種非特異性抗炎藥物，其抗炎作用是確切的。為了避免炎癥因子風暴綜合征，使用糖皮質激素抗炎治療還是必要的[23]。需要注意的是糖皮質激素在抗炎的同時，具有致骨質疏松[24]、減弱機體抵抗力等副作用，并可能延遲病毒清除[25]。雖然章偉[26]提出在使用糖皮質激素時輔以中藥可以達到減毒增效的效果，但作者只是進行了理論分析，缺少循證證據支持。基于診療方案及文獻[3，22，23，24]研究，在糖皮質激素治療新冠肺炎時，應當堅持早期、不超劑量、平衡利弊、不盲目使用的原則，準確把握用藥適應癥，用藥期間動態觀察患者血生化、影像學結果、局部和全身反應，癥狀控制后盡早停用[23]，并對消化道不良反應采取預防性用藥。我們收治的2 例新冠肺炎患者確診后給予靜注甲潑尼龍琥珀酸鈉，后改為口服，經影像學檢查炎癥減輕后予以停用。

3 小結

收治的2 例重型新冠肺炎患者在氧療、鹽酸氨溴索化痰止咳、α-干擾素霧化吸入抗病毒的基礎上應用克力芝聯合糖皮質激素治療，治療期間未出現除消化道之外不良反應，分別在住院治療12d 和18d 后出院。

在準確把握糖皮質激素用藥適應癥，堅持早期、合理用藥原則，并密切觀察副作用和并發癥的條件下，克力芝聯合糖皮質激素是治療重型新冠肺炎的一種可選方案。由于病例所限，其確切療效及遠期是否存在副作用，還需大樣本的臨床實驗觀察驗證。