結直腸癌患者術后吻合口漏的危險因素分析

高倩閩 陳昕濤 陳偉 姚厚山

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的消化道腫瘤之一，全球范圍內(nèi)每年約100萬人患CRC［1］，其死亡率位于惡性腫瘤第3位，男性僅次于肺癌、前列腺癌，女性僅次于肺癌、乳腺癌，因此備受關注。外科手術是治療CRC的主要方法，對于早期、局部晚期以及只有肝、肺少數(shù)轉移灶的晚期CRC，手術可切除腫瘤病灶，達到根治的目的。雖然CRC手術較為安全，但是對于部分機體恢復功能減退、自身免疫力下降的患者，術后常常發(fā)生并發(fā)癥，尤其是吻合口漏（anastomotic leakage，AL），不但影響手術效果，重者甚至危及生命［2］。因此，預防與治療AL是降低手術死亡率、提高術后生活質量的關鍵。本研究通過對926例CRC手術患者進行回顧性分析，旨在探討術后AL的獨立危險因素，以期提出相應的預防措施，為治療和改善手術患者的預后提供理論參考。

資料與方法

一、研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，回顧性分析2010年12月～2014年4月在上海長征醫(yī)院普外科接受手術治療的CRC患者的病例資料。納入標準：（1）術后經(jīng)病理確診為CRC；（2）患者及家屬對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）伴其他器官腫瘤史；（2）合并其他器官嚴重功能障礙。共納入926例病例（男性540例，女性386例），平均年齡（61.0±12.0）歲（范圍：14～90歲），患者的臨床病理因素見表1。926例患者中AL并發(fā)癥為62例（6.70%），均發(fā)生于術后1～15天，50%集中在術后5～9天發(fā)生。

表1 926例結直腸癌患者的臨床病理因素

二、臨床病理變量

本研究共分析26項可能與術后并發(fā)癥相關的變量，包括8項人口統(tǒng)計學變量：年齡、性別、身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會評分（American Society of Anesthesiologists score，ASA）［3］和既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病或心律不齊、腦梗死病史）；8項術前實驗室檢驗指標：術前白細胞計數(shù)、血紅蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、白蛋白濃度、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、癌抗原 19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）和糞便隱血檢驗；6項圍手術期變量：是否根治手術、是否腹腔鏡手術、術中是否預防造口、手術時間、術中出血量、是否輸血；4項術后臨床病理指標：腫瘤部位、病理分期、腫瘤大小、分化程度。其中：ASA評分標準為：Ⅰ級，正常健康；Ⅱ級，有輕度或中度系統(tǒng)性疾病；Ⅲ級：有嚴重系統(tǒng)性疾病，日常活動受限，但未喪失工作能力；Ⅳ級，有嚴重系統(tǒng)性疾病，已喪失工作能力，威脅生命安全；Ⅴ級，病情危重，生命難以維持的瀕死患者［3］。年齡以45、60歲為界分為青、中、老年；BMI以18.5 kg/m2、25 kg/m2為界分為偏瘦、正常、超重；術前檢驗指標分為陽性、陰性，臨床檢驗指標截斷值分別為：白細胞計數(shù)10×109/L、血紅蛋白120 g/L（男）/115 g/L（女）、谷丙轉氨酶40 U/L、谷草轉氨酶40 U/L、白蛋白35 g/L、CEA 5 μg/L、CA19-9 40 kU/L；手術時間以3 h、術中出血量以400 mL為界分組；腫瘤部位分為結腸、直腸；腫瘤大小以5 cm為界分組；術后病理分期（pTNM）根據(jù)2015年版CRC診療規(guī)范［6］進行分期。此外，結腸癌的亞組分析中，增加左半結腸和右半結腸癌兩組。

三、統(tǒng)計學分析

應用SPSS 17.0軟件包處理所有數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗進行單變量分析，篩選影響術后AL的危險因素，P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。存在顯著差異的變量采用多因素Logistic回歸分析獨立的危險因素，Logistic分析選擇基于在最大偏似然估計（LR）逐步向后（Backward）的方式進行，步進概率設置為進入0.05，刪除0.10。

結 果

一、術后AL的總體危險因素分析

單因素χ2檢驗顯示，高血壓病史、腹腔鏡手術和未預防性造口是AL的危險因素（OR=1.852，1.891，5.051；P=0.018，0.027，0.001），見表2。多因素Logistic分析顯示這3個因素是AL的獨立危險因素（OR=1.907，2.252，5.556；P=0.016，0.006，0.001），見表3。

表2 吻合口漏危險因素的單因素分析

續(xù)表

表3 吻合口漏危險因素的多因素Logistic分析

二、結腸癌和直腸癌亞組AL的危險因素分析

結腸癌亞組中，左半結腸是結腸癌亞組AL的危險因素（OR=2.519，P=0.032）。直腸癌亞組中，單因素χ2檢驗顯示高血壓病史、腹腔鏡手術和未預防性造口是AL的危險因素（OR=2.357，6.180，8.850；P=0.016，0.009，＜0.001）。多因素Logistic分析顯示這3個因素是直腸癌亞組AL獨立的危險因素（OR=2.597，7.609，9.346；P=0.012，0.007，＜0.001）見表4。

表4 直腸癌亞組吻合口漏危險因素的多因素Logistic分析

三、開腹手術和腹腔鏡手術亞組AL的危險因素分析

腹腔鏡手術亞組中，χ2檢驗顯示高血壓病史、未預防性造口、術中出血≥400 mL是AL的危險因素（OR=2.588，4.587，3.221；P=0.002，0.003，0.001）；多因素Logistic分析顯示這3個因素是AL獨立的危險因素（OR=2.407，5.376，3.922；P=0.006，0.002，0.001），見表5。分析顯示開腹手術亞組中無AL的危險因素。

表5 腹腔鏡手術亞組吻合口漏危險因素的多因素Logistic分析

四、未預防性造口亞組和預防性造口亞組AL的危險因素分析

未預防性造口亞組中，高血壓病史、術前未貧血、腹腔鏡手術、手術時間 ≥ 3 h、術中出血 ≥400 mL、直腸癌是AL的危險因素（OR=1.916，1.988，2.031，1.762，2.026，1.954；P=0.017，0.032，0.016，0.038，0.033，0.014）。 多 因 素Logistic分析顯示高血壓病史、腹腔鏡手術和直腸癌是AL獨立的危險因素（OR=1.969，1.859，1.716；P=0.015，0.046，0.059），見表 6。分析顯示預防性造口亞組無AL的危險因素。直腸癌未預防性造瘺患者中，高血壓、腹腔鏡手術和手術時間 ≥ 3 h是AL的危險因素（OR=2.460，6.242，2.315；P=0.019，0.011，0.033）。多因素Logistic分析顯示高血壓、腹腔鏡手術和手術時間≥3 h是AL的獨立危險因素（OR=2.796，7.346，2.287；P=0.012，0.008，0.046），見表7。

表6 未預防性造口亞組吻合口漏危險因素的多因素Logistic分析

表7 直腸癌未預防性造瘺亞組吻合口漏危險因素的多因素Logistic分析

討 論

目前，外科手術仍然是治療CRC的首選方案，而術后并發(fā)癥影響患者的生存質量，是衡量手術成功與否的指標之一。據(jù)報道，CRC根治術后并發(fā)癥的發(fā)生率為30.0%～40.2%，病死率為3.2%［4］。這些并發(fā)癥包括胃腸道相關并發(fā)癥、切口相關并發(fā)癥，以及呼吸、心血管等多個系統(tǒng)的并發(fā)癥［5］。這些并發(fā)癥中，術后AL是CRC手術較嚴重的并發(fā)癥之一，可引起腹盆腔感染、膿腫形成或永久性腸造口，如處理不當，不僅影響治療效果，造成再次手術，甚至可能危及生命［6］。另外，有研究顯示，發(fā)生AL時炎癥因子水平升高，將刺激術中脫落的腫瘤細胞，增加局部復發(fā)風險［7］。據(jù)文獻報道，CRC術后AL發(fā)病率差異很大，從3%到28%不等［8］。本研究治療顯示：AL的總體發(fā)生率為6.70%；結腸癌患者AL的發(fā)生率為6.2%，直腸癌患者AL的發(fā)生率為8.2%；開腹手術患者AL的發(fā)生率為4.5%，腹腔鏡手術患者AL為8.2%；未預防性造口患者AL的發(fā)生率為8.3%，預防性造口患者AL的發(fā)生率為1.8%，與既往報道的數(shù)據(jù)一致。

AL的具體發(fā)生機制尚不明確，即使嚴格注意細節(jié)，確保術中無張力吻合、吻合血供良好、術前腸道空虛等，AL也經(jīng)常在無任何危險因素的情況下發(fā)生，缺乏防控AL的有效措施。近十余年來，國內(nèi)外許多學者研究評估了CRC術后并發(fā)癥的危險因素，然而，由于各研究資料的人群組成不同，結論并不完全一致。這些危險因素歸納起來可分為患者因素和醫(yī)療因素兩類。

患者因素包括性別、既往史、營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)、術前放療等。例如：Shen等［9］報道，老年患者術前腸梗阻、C反應蛋白≥20 mg/L是AL的獨立危險因素；Makela等［10］報道，營養(yǎng)不良、術前體重降低、飲酒史是左半結直腸切除直腸吻合術后AL的危險因素；Law等［11］報道，男性是前低位全直腸系膜切除術后AL的危險因素；Kang等［12］報道，男性、術前體重降低和營養(yǎng)不良、電解質紊亂是直腸癌前切除術后AL的危險因素；Sparreboom等［13］報道，男性、直腸癌、BMI降低是CRC術后AL的危險因素；Bakker等［14］報道，男性、ASA高評是結腸癌術后AL的危險因素；鄒科見等［15］的薈萃分析也顯示，男性、新輔助化療是腹腔鏡直腸癌前切除術后AL的危險因素。本研究中，高血壓病史是CRC術后AL的危險因素，特別是直腸癌、腹腔鏡手術和未預防性造口亞組中AL的危險因素。目前，尚無文獻報道高血壓病史與CRC術后AL的相關性，推測可能與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）有關，有研究提示，高血壓患者TNF-α高于正常人［16］，而TNF-α等炎癥因子可預測AL［17］。本研究顯示，左半結腸是結腸癌亞組AL的危險因素，推測可能與術中左結腸動脈是否保留相關。Kim等［18］和Yao等［19］的分析提示，結腸斷端血供相對不足可能是AL的重要危險因素，而保留左結腸動脈是AL的保護性因素。

醫(yī)療因素方面，手術方式、預防性造口，術中吻合口張力、血供等細節(jié)，以及左結腸血管的保留、肛管放置等都可能是AL的危險因素。Shen等［9］報道，術中出血量≥400 mL是AL的危險因素。Makela等［10］報道，術中污染、手術時間長、多次輸血是左半結直腸切除直腸吻合術后AL的危險因素。Law等［11］報道，未預防性造口是直腸癌AL的危險因素。Sparreboom等［13］報道，腹腔鏡手術、急診手術、未預防性造口是CRC術后AL的危險因素。Bakker等［14］報道廣泛切除、急診手術，以及橫向切除、左結腸切除、次全切除等手術類型是結腸癌AL的獨立危險因素，而預防性造口降低了AL的風險。但Kang等［12］的報道卻顯示，預防性造口是直腸癌前切除術后AL的危險因素，而腹腔鏡手術可降低這一風險。鄒科見等［15］報道，圍手術期輸血、低位直腸癌和切割閉合器釘匣數(shù)目≥3個是腹腔鏡直腸癌AL的危險因素。本研究顯示，腹腔鏡手術、預防性造口是AL的獨立危險因素。針對結腸、直腸部位和手術方式這一重要因素，本研究的亞組分型顯示：腹腔鏡手術是直腸癌亞組和未預防性造口亞組AL的危險因素，未預防性造口是直腸癌亞組和腹腔鏡手術亞組AL的危險因素，而術中出血≥400 mL是腹腔鏡手術亞組和未預防性造口亞組AL的危險因素。目前，腹腔鏡手術已成為CRC手術的常規(guī)術式，大部分研究表明，腹腔鏡手術患者術中出血少、輸血率低、保肛率高、術后進食早、腸道功能恢復快、住院時間短，且術后包括AL等并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率與開腹手術相比無差異［20-22］，但也有研究顯示腹腔鏡手術是AL的危險因素［13］。目前為止，尚缺乏多中心的隨機對照研究。預防性造口方面，部分隨機對照研究和薈萃分析顯示術中預防性造口可降低AL的發(fā)生［12，23-24］，但這些研究缺乏對并發(fā)癥及生活質量的長期觀察。部分文獻報道，對于高齡患者，高達50%的患者術后18個月仍未能還納造口［25］，因此預防性造口仍然存在一定爭議。

本研究中，開腹手術、預防性造口亞組分析無AL的危險因素，考慮可能因為這兩個亞組AL的發(fā)生率相對較低，陽性樣本量稀少，統(tǒng)計學不能夠做到準確的分析。此外，部分小樣本的研究表明，早期和晚期AL是不同的研究對象［26-27］。近期的一項研究則表明：手術因素可導致術后吻合口裂開，是CRC術后早期AL的主要原因；而自身因素可能引起局部吻合口組織的延遲愈合，是導致晚期AL主要原因［13］。這一結果提示再進行CRC術后AL的研究時，應當區(qū)分早期和晚期AL，分析不同的危險因素。

綜上所述，高血壓病史、腹腔鏡手術和未預防性造口是總體AL的獨立危險因素。高血壓病史是直腸癌、腹腔鏡手術、未預防性造口患者AL的危險因素，腹腔鏡手術是直腸癌、未預防性造口患者AL的危險因素，未預防性造口是直腸癌、腹腔鏡手術患者AL的危險因素，而術中出血≥400 mL是腹腔鏡手術、未預防性造口患者AL的危險因素，左半結腸是結腸癌患者AL的危險因素。因此，對于存在高血壓病史、腹腔鏡手術且未預防性造口的直腸癌，在治療過程中需要密切關注、針對性預防，以期減少術后AL的發(fā)生。