以氟達拉濱代替環磷酰胺為預處理方案的同胞相合造血干細胞移植在急性白血病患者中的療效觀察

北京博仁醫院移植科 北京 豐臺 100071

越來越多的移植中心開始嘗試用氟達拉濱(Flu)代替環磷酰胺減低預處理毒性，尤其是對于老年人和有合并癥的患者。有研究提示白消安(Bu)/全身放療(TBI)+Flu為基礎的預處理方案降低了移植過程中器官毒性、急性移植物抗宿主病(GVHD)等嚴重合并癥的發生率，減少了非復發死亡率(NRM)，不增加急性白血病復發率(RR)，改善了異基因造血干細胞移植患者的耐受，移植后的總生存(OS)和Bu/TBI+Cy的方案相當(1-3)。本研究納入了我們中心從2018年1月到2020年5月全部的急性白血病接受同胞相合造血干細胞移植的病例，觀察以Bu/TBI+Flu為基礎預處理方案的同胞相合造血干細胞移植的療效和安全性。

一、病例和方法

1.疾病情況 從2018年1月至2020年5月，共有42例急性白血病患者在我中心接受同胞相合造血干細胞移植，患者中位年齡15歲(1-60歲)，其中急性髓系白血病(AML)22例，急性淋巴細胞白血病(ALL)18例，混合表型急性白血病2例，高危患者28例，占66.7%。移植前完全緩解(CR)34例，其中MRD陽性15例。CR1期移植15例(35.7%)，CR2及CR2以上19例(45.2%)，挽救性移植8例(19.0%)。

2.供者 供者移植前-4天開始給予粒細胞集落刺激因子動員(麒麟發酵或中外制藥)，7.5-10ug/kg體重，01天采集供者外周血干細胞，外周干采集應用COBE spectra血細胞分離機。采集的外周干細胞除了必要的去紅去漿外不做其他處理，回輸單個核細胞(MNC)計數中位數12.5(4.6-25)*108/kg，CD34+細胞計數中位數7.1(0.20-12.99)*106/kg。

3.HLA配型及植入標志鑒定HLA I類抗原和HLA II類抗原均采用DNA測序法檢測，用短片段序列多聚酶鏈反應(STR-PCR)法分析D3S1358、vWA、FGA、D8S1179、D21S11、D18S51、D5S818、D13S317、D7S820、AMEL基因，判斷供受者嵌合狀態。

4.預處理 完全緩解患者預處理方案：阿糖胞苷(Ara-C)1-2g/m2qd*3天+Bu0.8mg/kg(靜脈)q6h*3-4天或TBI3天(總劑量10Gy)+Flu30mg/m2qd*5天+司莫司汀250mg/m2*1天。挽救性移植：如患者移植前骨髓白血病細胞未超過50%，預處理中加地西他濱25mg/m2*3-5天，患者預處理前骨髓白血病細胞超過50%，預處理前予以CAG或FLAG、CLAG方案降低腫瘤負荷。

5.GVHD預防 應用環孢素+短程甲氨蝶呤預防GVHD，環孢素從-2天開始，濃度維持在150-250ng/ml，能口服后改口服或換成他克莫司口服。移植后+1天給予甲氨蝶呤20mg/m2，+3、+6、+11天給予甲氨蝶呤15mg/m2。

6.感染預防 預處理開始至患者白細胞植活常規住百級層流潔凈病房。予以阿昔洛韋0.25克，每12小時1次靜滴預防病毒感染，復方磺胺甲噁唑片0.96克，每天2次預防耶氏肺囊菌感染，常規予以抗生素預防細菌感染，抗真菌藥物預防真菌感染。兒童根據體重劑量做相應調整。

二、結果

1.植入42例患者均獲得穩定造血重建，白細胞平均植活時間13.6(8-21)天，血小板平均植活時間13.5(8-20)天。移植后+30天查骨髓有核細胞和外周血CD3+細胞嵌合率，均為完全供者嵌合狀態。

2.GVHD 根據1994年Keystone會議診斷共識(4)，II～IV度急性GVHD發生率29.0%，其中III～IV急性GVHD發生率16.7%。依據NIH2005年慢性GVHD診斷共識標準(5)，慢性GVHD累積發生率33.3.%，廣泛型慢性GVHD發生率9.5%。

3.病毒激活 巨細胞病毒(CMV)激活占19.0%，EB病毒(EBV)激活占11.9%。激活病毒拷貝數均在104以下，無患者發生巨細胞病毒病、EB病毒病和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。

4.出血性膀胱炎 累積出血性膀胱炎發生率31.0%，全部為I、II級，沒有患者發生III級以上出血性膀胱炎。大部分患者僅有膀胱刺激癥狀，無肉眼血尿，予以減量免疫抑制劑后1個月內恢復正常。

5.感染 3名(7.1%)患者發生敗血癥，予以升級抗生素后均迅速得到控制。

6.其他并發癥 1例患者IV度急性GVHD同時合并血栓性微血管病，無患者發生肝血管閉塞性疾病和毛細血管滲漏綜合癥。

7.疾病隨訪和轉歸 42名患者中位隨訪261(30-522)天，生存30例，11例死亡，4例死于急性GVHD，7例死于白血病復發，OS 73.8%。11例患者復發，RR 26.2%，無白血病生存率(LFS)64.3%，NRM 9.5%。復發患者中1例予以化療+DLI后再次MRD陰性緩解，1例慢粒急淋變患者減量免疫抑制劑加達沙替尼后轉陰，2例仍在治療中，7例死亡。

三、討論

大量研究發現氟達拉濱代替環磷酰胺的預處理方案降低了急性GVHD發生率，降低了移植相關并發癥發生率，減少了NRM，不影響急性白血病患者復發率，不影響總生存率(1-3，6)。本項觀察性研究結果顯示42例患者均獲得穩定植入，提示應用氟達拉濱代替環磷酰胺不影響同胞相合移植的植入。納入病例平均隨訪261天，OS 73.8%，LFS 64.3%，RR 26.2%，NRM僅有9.5%，對于急性白血病的治療有不錯的療效和安全性。

我們用氟達拉濱代替環磷酰胺的方案II-IV度急性GVHD發生率29.0%，III-IV度急性GVHD發生率16.7%，和環磷酰胺相比，氟達拉濱減少了組織損傷，因此減少了急性GVHD的發生率。

我們的研究結果提示用氟達拉濱代替環磷酰胺，CMV病毒激活的比例只有19.0%，EBV激活的比例只有11.9%，且所有患者均是病毒血癥，沒有病毒病和PTLD發生。出血性膀胱炎的發生率僅有31%，且均為I、II級，提示應用氟達拉濱的方案患者免疫受損比環磷酰胺輕，移植后免疫恢復快。血培養陽性患者僅有3名，提示預處理期間患者細菌感染風險也較低。

總之，氟達拉濱代替環磷酰胺應用于同胞相合移植預處理治療急性白血病，患者有較好的耐受性，較低的非復發死亡率，同時，復發率可以接受，是一個既有效又安全的預處理方案。