真實世界中玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物在新生血管性眼病中的應用療效

曾婧 劉笑 劉志平 沙翔垠

廣州醫科大學附屬第二醫院眼科（廣州510260）

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管形成的重要啟動因子，是促進新生血管性眼病發生發展的主要因素。新生血管是多種眼病的共同病理改變及臨床表現，隨著抗VEGF藥物越來越多地應用到這類眼病的治療中，抗VEGF治療的受治群體從最初的只有濕性年齡相關性黃斑變性（wet age-related macular degeneration，wAMD）患者到現在的病種多樣化，更多的患者得到受益，新生血管性眼病也有了更豐富的治療策略。眾所周知，大量國內外隨機對照試驗［1-6］已經證實抗VEGF藥物對新生血管性眼病治療的有效性及安全性。但在真實世界下，抗VEGF藥物的應用和療效受到多方面的影響［7-9］，為了了解抗VEGF藥物在臨床上的實際應用情況，筆者將2016年10月至2018年6月在我院接受抗VEGF藥物治療的疾病譜和治療情況進行了回顧分析，旨在分析抗VEGF藥物在眼底疾病中應用的實際情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性調查2016年10月至2018年6月于廣州醫科大學附屬第二醫院住院行單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的病例。排除標準：既往因新生血管和（或）黃斑水腫已接受過抗VEGF或激光治療的患者，以及治療、隨訪資料不全的患者。所有病例以末次就診檢查數據為治療后指標，后續聯合激光和（或）手術治療的患者僅納入聯合治療前的數據。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫院醫學倫理委員會的同意。

1.2 方法 每個病例的診斷系由治療前眼底表現、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）和光學相干斷層掃描（optical coherent tomography，OCT）結果綜合分析后確定，FFA檢查無法確認時行吲哚菁綠血管造影進一步診斷；玻璃體積血嚴重者，根據后續治療中所行玻璃體切割術中所見或術后FFA結果追加診斷。每例患眼每次行抗VEGF治療均記錄治療前和治療后1天、治療后1周的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼壓、眼底情況、OCT及 FFA 檢查。所有納入的病例中所涉及抗VEGF藥物為雷珠單抗（Ranibizumab，瑞士諾華）或康柏西普（Conbercept，成都康弘）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行統計學分析。計量資料的統計描述以均數±標準差表示，最佳矯正視力均為小數視力進行LogMAR換算，采用配對t檢驗比較治療前后LogMAR視力，組間對比計量資料采用單因素方差分析，計數資料間比較采用χ2檢驗和秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 納入本研究中的病例共227例（313眼），其中男123例165眼，女104例148眼。313眼中右眼71例，左眼70例，雙眼86例。總體年齡21～93歲，平均（63.3±12.3）歲。

2.2 病因分布情況 227例患者中，糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）共93例，是抗VEGF治療的首位病因，其次為wAMD 45例，再次為視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）39例、息肉樣脈絡膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）26例，四者之和占總數的89.4%。診斷為病理性近視伴發脈絡膜新生血管（myopic choroidal neovascularization，PM-CNV）、特發性脈絡膜新生血管（idopathic choroidal neovascularization，ICNV）和新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）的患者數量較少，分別為13例、4例和4例。本研究將DR與RVO導致的NVG患者均歸入了相應的原發病種中，其中2例3眼納入DR組，3例3眼納入RVO組。故NVG組中僅余4例4眼，分別為角膜移植術后繼發NVG1例1眼，反復全葡萄膜炎繼發NVG1例1眼，不明原因的NVG2例2眼。另有3例3眼歸為其他組，分別為類糖尿病視網膜病變1例1眼，后段玻璃體切割+黃斑前膜剝除術后持續性黃斑水腫1例1眼，Coats病伴發視網膜新生血管1例1眼。

DR組雙眼注藥率最高，為75.3%，其次為wAMD（28.9%）和PCV（11.5%）組，其余各組均為單眼注藥。總體227例患者中，105例合并高血壓病，111例合并糖尿病，同時合并兩病者59例。在年齡、單雙眼治療情況以及是否合并高血壓或糖尿病上，各病種中分布差異有統計學意義（均P＜0.05）；而在性別分布上，各病種占比差異無統計學意義（P=0.313，表1）。

2.3 各病種接受抗VEGF治療情況 本組治療病例中52.7%患眼（127例165眼）初始治療使用了雷珠單抗，47.3%的患眼（103例148眼）使用了康柏西普，其中共有21眼于后續治療中更換了治療藥物。在治療方案的選擇上，共有22.0%的患眼（57例69眼）實施了3+PRN方案，而78.0%的患眼（170例244眼）實施了1+PRN方案。各病種間藥物選擇及方案選擇上差異有統計學意義（均P＜0.001，表2）。

表1 接受抗VEGF治療患者病因分布情況Tab.1 The distribution of diseases in patients received anti-VEGF therapy 例

表2 不同病因患者接受抗VEGF治療的藥物選擇及治療方案比較Tab.2 Comparisons of medicine selections and therapeutic strategies among patients with different diseases 例

初始雷珠單抗治療的165只患眼中，實施3+PRN方案的有38眼，實施1+PRN方案的有127眼；初始康柏西普治療的148只患眼中，實施3+PRN方案的有31眼，實施1+PRN方案的有117眼，使用不同藥物患者在方案選擇上差異無統計學意義（χ2=0.197，P=0.657，表3）。

截至2018年6月，所有患者共計接受抗VEGF治療次數為544次，平均（1.8±1.0）次/眼。各組中以PCV和PM-CNV組平均注藥次數最多，分別為（2.5±1.3）次/眼和（2.5± 1.6）次/眼，其次為wAMD組（2.2±0.9）次/眼。平均注藥次數在各疾病組間差異有統計學意義（P＜0.001，表4）。

2.4 治療預后 本研究中總體基線BCVA（Log-Mar）為1.12±0.84，治療后BCVA為（0.92±0.76），差異有統計學意義（t=7.230，P＜0.001），提示總體中大部分患眼行抗VEGF治療后視力改善。不同疾病組間的基線及治療后BCVA差異有統計學意義（P＜0.05）。其中ICNV患者基線和治療后視力在各組中最好，分別為（0.71±0.41）和（0.55±0.47）；NVG患者基線和治療后視力均為最差，分別為（3.05±0.30）和（3.20±0.35）。診斷為DR、wAMD、RVO、PM-CNV的患者術后視力較術前顯著提高（P＜ 0.001、0.002、0.007、0.06）；PCV、ICNV患者治療后視力平均較術前有提升趨勢，但差異無統計學意義（P=0.587、0.182）；唯有NVG患者治療后短期內視力較術前下降（表4、圖1）。

表3 注射雷珠單抗和康柏西普的患者治療方案選擇的差異Tab.3 Selective difference of treatment strategy between Ranibizumab and Conbercept groups 例

表4 不同病種患者基線視力、末次治療后視力、平均注射次數的比較Tab.4 Comparisons of baseline BCVA，BCVA of final visit，mean injection times among different diagnosis groups

圖1 各病因治療前后最佳矯正視力（LogMAR）變化的比較Fig.1 Best corrected visual acuity（LogMAR）at baseline and final visit in different diseases

按治療方案分組，3+PRN組69眼，平均基線BCVA為（0.95±0.59），治療后為（0.83±0.60）；1+PRN組244眼，平均基線BCVA為（1.17±0.89），治療后為（0.95±0.80）。兩組患眼治療后視力均較基線顯著提高（P＜0.05）。按不同用藥分組，雷珠單抗組152眼，平均基線BCVA為（1.18±0.84），治療后為（1.02±0.80）；康柏西普組140眼，平均基線BCVA為（1.05±0.83），治療后為（0.80±0.70）；治療過程中更換了藥物的21只患眼，平均基線BCVA為（1.18±0.87），治療后為（1.04±0.79）。雷珠單抗和康柏西普兩組患眼治療后視力均較基線顯著提高（P＜0.05），換藥組平均治療后視力較基線提高，但差異無統計學意義（P=0.160）。

3 討論

3.1 病因分布及一般情況 在本組患者中，DR、wAMD、RVO和PCV是導致患者行抗VEGF治療的主要原因，其中DR 93例（41.0%），wAMD 46例（20.2%），RVO 39例（17.2%）排在前三位，與徐建鋒等［10］的報道基本一致。wAMD與PCV同屬于廣義的新生血管性AMD，傳統觀念認為兩者本屬同一疾病的不同亞型，但基于兩種亞型的不同臨床特點及其可能對觀察指標的影響，近年來越來越多的研究趨向于將二者視為單獨疾病進行分析［10-12］。本組患者中，PCV占新生血管性AMD的36.6%，符合亞洲人PCV發病率高的特點，與我國同類研究的22.3%～33.5%［13］相似，亦與同是亞洲人群的日本報道23.0%～54.7%［14］一致。

各病種在年齡分布上差異有統計學意義，DR患者主要集中在51～60歲和61～70歲年齡段，分別占DR總人數的32.3%和43.0%；同時有15例（16.1%）DR患者年齡不足50歲，一定程度上印證了世界范圍內糖尿病人群以及并發DR患者年輕化的趨勢，提示了糖尿病及DR早期發現與治療的重要性。wAMD好發于老年人，發病率隨年齡增長而升高，本組wAMD患者中1/4年齡大于80歲，占總研究人群中80歲以上患者的60%，而PCV的年齡分布與wAMD相比則相對較小，不僅有部分患者發病年齡不足50歲，且80歲以上患者所占比例相對wAMD明顯減少，與劉冉等［15］的研究結果一致。RVO和PM-CNV均好發于50歲以上的老年人，可能與血液流變學改變和血管功能退化有關；ICNV因其疾病的特殊性，患者均為50歲以下的中青年。NVG組的患者，因排除了DR、RVO為原發病者，以至于人數過少，年齡分布無明顯趨勢。

本組患者中合并高血壓者103例，主要分布于DR、RVO、wAMD 3組之中，各疾病組間高血壓分布差異有統計學意義（χ2=26.4，P＜0.001）。高血壓可引起全身包括眼部血管的動脈硬化，并隨年齡增長而逐漸加重，從而加速視網膜脈絡膜血管內皮的變性及破壞。研究顯示高血壓與RVO、wAMD、PCV等多種眼底疾病相關［16］。患糖尿病的人群主要集中在DR組中，占患糖尿病總人數的84.5%，除ICNV和NVG兩組中無人合并糖尿病外，余各組中人數均不足8例，未提示顯著的臨床意義，仍需擴大樣本量觀察以進一步探討糖尿病與DR以外的新生血管性眼底疾病的潛在聯系。

各組疾病中DR的雙眼注藥率最高，75.3%的DR患者雙眼均接受了抗VEGF治療，其比例遠遠大于其他疾病，這與DR累及雙眼且雙眼病變程度相近的特點相符。其次是wAMD，有28.3%的患者雙眼均需抗VEGF治療，但由于部分患者就診時對側眼疾病處于穩定期或瘢痕期，未行抗VEGF治療，故本組患者中wAMD實際雙眼患病率大于28.3%。PCV患者中雙眼患病且接受抗VEGF治療者占11.5%，較wAMD組低，此趨勢未在其他同類研究中發現，可能與本研究樣本量偏小有關。有研究報道病理性近視眼底病變雖然多數呈雙眼發病，但雙眼同時合并CNV的病例則相對較少，約23%；本組患者中有2例診斷為雙眼PM-CNV，雙眼發病率為15.4%，但這2例對側眼CNV病灶均處于瘢痕期/萎縮期，暫不需抗VEGF治療，因此PM-CNV中無一例接受雙眼注射。

3.2 各病種接受抗VEGF治療的情況及預后 本研究所涉及的抗VEGF藥物是雷珠單抗和康柏西普，兩者使用的總體占比大致相同。除DR組中康柏西普使用較多外，余各組均以雷珠單抗為多，其原因可能與雷珠單抗系進口藥物、且更早進入臨床有關。但其早期售價較高，加之患者病情輕重、病程長短、后續是否聯合激光、手術等情況不同，以及患者家庭經濟條件、對治療的心理期望值上的差異都可影響對藥物的選擇。本組病例中，選擇雷珠單抗的病例平均基線視力低于康柏西普組，但因各疾病組間基線視力差異有統計學意義、在藥物選擇上比例不同，且此趨勢未在其他同類研究中發現，故基線視力是否影響患者的藥物選擇，尚需擴大樣本量后進一步分析驗證。總體中有21只患眼在治療過程中更換了藥物，但換藥原因除了療效以外還受到其他因素影響（藥物短缺），故未行進一步比較分析。治療方案以1+PRN在臨床的使用更為廣泛，占總治療眼的78.0%，與國內同類型研究的67.9%［10］基本一致。1+PRN和3+PRN兩種治療方案均可顯著提高患眼視力（P＜0.05），但1+PRN組視力提升幅度更大，可能與兩組患眼數量相差較大及病種組成差異有關。

各病種之間基線視力差異有統計學意義（P＜0.001），NVG患者視力普遍最差，NLP到指數不等，伴隨不同程度的眼壓升高；ICNV患者眼部無伴隨其他病變，平均基線視力相對最好。抗VEGF治療后總體平均視力較基線顯著提高（t=7.186，P＜0.001），與徐建鋒等［10］的臨床資料總體結論一致，但其只對研究總體的治療前后視力進行初步比較，并未就不同疾病視力恢復情況做橫向深入探究。本研究進一步在不同病種之間進行比較，發現PCV組患者術后視力提高不如wAMD組顯著，可能與部分PCV病例伴大量玻璃體積血、且玻璃體切割術后視力未納入本研究有關，另有部分患者雖尚未出現大量玻璃體積血，但已發生后極部累及黃斑的大面積出血性視網膜脫離，該類患者抗VEGF治療后視力提高多不明顯。NVG組患者眼內病變嚴重，眼壓顯著升高，角膜水腫，其中2例伴大量玻璃體積血，抗VEGF治療后短期內不能明顯緩解高眼壓及角膜水腫，故抗VEGF治療后視力并無明顯改變，均于1周內行青光眼濾過手術。

本研究中患眼平均注藥次數為1.8次，與國內同類研究1.8次［10］相同。wAMD患眼平均注藥次數為2.2次，高于總體平均水平，但次數明顯少于國外報道的首年治療平均4.9 ～ 6次注射［7，17］，可見我國真實世界下抗VEGF藥物注射次數遠低于歐美國家。在我國，抗VEGF治療受患者、醫生、藥物等多方面因素影響，臨床醫師在用藥上需權衡更多的因素以綜合為患者考慮，以從中爭取對患者病情最大的獲益。抗VEGF藥物自2017年10月進入醫保，為醫保的wAMD患者降低了治療成本，使更多的患者可以接受治療，但醫保報銷仍需符合一定條件，且通過本研究結果可知，臨床上抗VEGF治療的受治群體中，人數最多的是DR患者，其次才是wAMD。本研究一定程度上反映了真實世界下抗VEGF治療在國內開展的現狀，但局限于回顧的時間段較短，樣本量偏小，以致部分病種病例數較少，影響統計分析結果。

本組病例隨訪過程中未出現嚴重不良反應，除NVG患眼外，有2例2眼于注射次日出現一過性眼壓升高（最高眼壓＜25 mmHg），眼壓升高持續不超過24小時，未使用局部降眼壓藥物治療；5例8眼注射后出現局部結膜下出血，2例2眼出現急性細菌性結膜炎，余病例均未出現全身及局部并發癥。

綜上所述，目前接受抗VEGF治療的疾病譜已與抗VEGF藥物剛面世時發生了翻天覆地的改變，DR、wAMD、RVO和PCV是真實世界下患者接受抗VEGF治療的常見病因，不同病因的患者治療前、治療后視力，注藥次數以及用藥方案都存在差異。需要更大樣本量、觀察更全面、隨訪時間更長的研究，以更好地反應現實、指導臨床。