滋腎化瘀湯在IUA治療中的效果及對SOCS3和ER表達的影響

梁紅霞 許建多 毛麗梅 劉丹丹 杜曉靜 來于

宮腔粘連(IUA)又稱Asheman綜合征，IUA是婦科宮腔術后常見病，是一多因素疾病，機制主要涉及基底層受損繼而宮腔粘連或纖維化，其中根據粘連程度可由無癥狀至閉經、流產、不孕等[1]。IUA的治療也隨著嚴重程度其預后逐漸變差，目前的主流觀念在于早期預防，即在手術或操作后積極預防和早期治療，IUA的預防及治療從物理到藥物種類繁多但效果因人而異，關于早期預防治療的檢查手段除了宮腔鏡和超聲檢查外，也有大量組織學檢查相關的實驗研究，其中細胞因子信號轉導抑制因子3(SOCS3)及雌激素受體(ER)的研究是臨床熱點和動向之一，相關研究認為子宮內膜受損后，部分細胞因子表達會發生改變，隨之子宮內膜受損處細胞外基質(ECM)的降解減少而堆積于子宮內膜，進而出現內膜纖維化形成粘連， 基質金屬蛋白酶9(MMP-9)，其能降解并重構ECM， SOCS3是一種新近發現的在ECM生成和降解中有重要調節作用的細胞因子。其通過JAK-STAT通路(酪氨酸蛋白激酶/信號傳導子和轉錄激活子信號傳導)來調控MMP-9的活性，雌激素能抑制MMP-9的合成而降低MMP-9 的酶活性，抑制 ECM的降解。SOCS3及ER 是通過各自途徑參與了ECM的代謝[2]。本實驗應用經臨床驗證的有效中藥方劑進行實驗研究，評估其臨床療效在各個層面的具體情況，同時應用免疫組化來檢測SOCS3、ER在2組患者中的表達，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年12月至2018年6月石家莊市婦幼保健院宮腔操作的患者64例，根據隨機對照的原則分對照組和試驗組，每組32例。患者治療前均為神志清楚、言語流利且除宮腔操作外無其他疾病的患者，試驗組年齡21～47歲，平均年齡(23.2±0.7)歲；對照組年齡20～46歲，平均年齡(22.6±1.1)歲。2組患者疾病分類、年齡、治療方法、營養條件、發病時間等資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均經4、8、12周隨訪。

1.2 納入標準 (1)除宮內良性病變或流產刮宮外，既往無慢性病、免疫病、感染性疾病且營養狀態正常的患者；(2)單純宮腔手術，不聯合其他術式及操作，術后無特殊用藥(如化療藥物、免疫抑制劑、細胞毒性藥物等)；(3)無智力障礙及精神疾病；(4)患者均經中醫師辨證分型，遴選無用藥禁忌作為研究對象;(5)患者術后能定期回院檢查；(6)簽署知情同意。

1.3 宮腔內粘連分度[2,3]Ⅰ度：宮腔內有多處纖維膜樣粘連帶，兩側宮角及輸卵管開口正常；Ⅱ度：子宮前后壁間有致密纖維束粘連，兩側宮角及輸卵管開口可見；Ⅲ度；纖維束狀粘連致部分宮腔及一側宮角閉鎖；Ⅳ度：纖維束狀粘連致部分宮腔及兩側宮角閉鎖；Ⅴa：粘連帶瘢痕化致宮腔極度變形及狹窄；Ⅴb粘連帶瘢痕化致宮腔完全消失。

1.4 粘連分類 (1)粘連范圍：輕度<1/4宮腔；1/2宮腔<中度>1/4宮腔；重度>1/2宮腔。(2)粘連分型：周圍型；中央型；混合型；(3)粘連部位：單純宮頸粘連；單純宮腔粘連；宮頸和宮腔均粘連。

1.5 診斷標準 根據全國高等規劃教材第2版(中醫藥類)《中醫診斷學》和《中醫婦科學》制訂相關標準如下[4,5]： 主要癥狀:術后經量減少或閉經，經色黯紫或有血塊，腰膝酸軟或沉重；次要癥狀:健忘失眠，疲乏倦怠，耳鳴頭暈，小腹刺痛，舌苔薄而白，舌淡紅或紫黯，可有瘀點或瘀斑，脈弦或沉澀且尺脈無力。主癥+2個次癥以上可予以診斷。

1.6 治療方案及藥物相關

1.6.1 雌激素方案：補佳樂(戊酸雌二醇片)：生產企業：Bayer Vital GmbH 規格：1 mg/片，批準文號：H20120369。于宮腔術后第1天開始應用口服，2 mg/次，連用21 d，后10 d加服地屈孕酮[Abbott Biologicals B.V.(荷蘭)]10 mg。第二周期于月經第3天用同種方式口服“補佳樂”，連續應用3個周期。

1.6.2 滋腎化瘀湯組方：熟地15 g，菟絲子15 g，山藥15 g，山萸肉10 g，當歸10 g，枸杞子10 g，白芍及赤芍各10 g，桃仁10 g，紅花6 g ，一劑兩煎取汁200 ml，早晚餐后溫服。

1.6.3 宮腔鏡型號：日本奧林巴斯宮腔鏡及配套設備。

1.7 觀察指標 (1)由同一中醫師分別于4、8、12周隨訪2組患者治療前后中醫證候改善情況；(2)免疫組化分析宮腔粘連組織的SOCS3和ER的表達；(3)月經恢復情況比較;(4)治療后子宮內膜厚度;(5)比較宮腔鏡查看粘連分度、例數及總的發生率。見表1。

表1 免疫組織化學結果評估表

注：染色強度及染色陽性細胞百分率累積分數<3為陰性，≥3為陽性

2 結果

2.1 2組觀察對象中醫證候療效比較 治療后，分別于4、8、12周由同一隨訪中醫師診斷患者的改善情況：試驗組證候改善的例數明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后中醫證候改善情況 n=32，例(%)

2.2 2組SOCS3表達情況比較 應用免疫組織化學方法檢測2組患者的SOCS3和ER的表達情況，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3、4，圖1。

2.3 2組治療后月經恢復情況比較 試驗組患者月經恢復情況明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5，圖1。

表3 2組患者SOCS3表達情況比較 n=32，例

注：*表示陽性表達≥3的例數，提示SCOS3在粘連組織中的陽性表達情況與粘連程度有相關性，即粘連越重其表達強度越高

表4 2組患者ER表達情況比較 n=32，例

注：*表示陽性≥3的例數，提示ER在粘連組織中的陽性表達情況與粘連程度有相關性，即粘連越重其表達強度越高

表5 2組治療后月經恢復情況比較 n=32，例

圖1 2組患者月經恢復總有效情況對照圖

2.4 2組患者的子宮內膜恢復狀況比較 4周后試驗組子宮內膜的恢復明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

組別治療前治療后試驗組0.37±0.201.12±0.03?對照組0.39±0.270.86±0.01?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與試驗組比較，#P<0.05

2.5 2組患者再發粘連情況比較 試驗組總的再發粘連發生率(9.375%)明顯低于對照組(34.375%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6，圖2。

表6 2組患者再發粘連情況比較 n=32

注：與試驗組比較，*P<0.05

圖2 2組患者宮腔再發粘連情況對照

3 討論

IUA作為婦產科臨床上較常見的疾病其機制在于子宮內膜基底層結構和功能的損傷，臨床病情輕者其經期、經量及經色或有異常，可伴或不伴下腹不適，重者閉經、不孕不育、胎停不固，可有腹痛等，關于宮腔粘連的分類標準在2015年中華醫學會婦產科學分會公布我國的標準之前，一直采用歐美標準，即：歐洲內鏡協會(european society of gynecological endoscopy，ESGE)、美國生育學會(american fertility society，AFS)，兩者各有不足和側重，不適合中國臨床的需求，中華醫學會婦科分會綜合考慮國際流行的分類方法結合中國實際形成專家共識并隨技術進步和觀念更新而不斷完善，IUA的發生率高限在30%～40%，臨床診療中國專家共識報道其發生率最高可達到40%，1948年“Asherman綜合征”的提出使IUA得到世界范圍內的關注和研究[6-12]，其距離Fritsch在1894關于IUA的首次報告間隔了54年，互聯網和交通的發達使得關于IUA診療的新技術、新發現、新研究等可迅速擴散和傳播，同時科技的進步使得關于IUA的研究和治療從廣度和深度各個層面均有長足的進步，目前主流研究和假說認為IUA的成因及機制大致如下：子宮宮腔內膜創傷或感染→炎性物質滲出→細胞外基質不斷累積→成纖維細胞大量增生→內膜再生及修復障礙。此機制已經在很多研究中得以證明，但人體異常復雜，各種生理及病理機制環環相扣且各自又不盡相同，每隔一段時間就會有新的研究角度來闡釋其發生機制，甚至互相悖謬[13-22]，這在醫學研究中屢見不鮮，每隔大約10年就會有理念的更新代謝。

中醫藥是有幾千年歷史的經驗醫學，積累了大量行之有效的治療方案，有一套基于中國傳統文化，以天地五行為理論基礎，自成體系的國之瑰寶，其強調辯證施治和整體治療，在婦科諸病療效顯著，得到很多患者和有識之士的推崇和認可，現代多數中醫學者關于IUA的病機根本在于腎虛和沖任失調，淤血內阻不通為標，屬于本虛而標實之證。沖任二脈起于胞中而本在腎，腎精可溫煦與滋養胞脈，使沖任二脈得以通達，刮宮或流產耗損腎精、損傷胞脈，不僅氣虛血弱且淤血內阻，邪氣內乘，出現月事不行或不暢；由于精不統攝，氣血失養，胎元不固或不能結胎成孕。關于流產的危害，中醫古籍論述和記錄較多，《婦科玉尺 胎前 小產》：“是知正產者，正如果中粟熟，其殼自開，兩無所損。半產者，則猶采研新粟，碎其膚殼，損其皮膚，然后取得其實”。《校注婦人良方》：“小產重于大產，蓋大產如瓜熟自脫，小產如生采，斷其根蒂”的觀點。可見流產對于女性的危害很大，目前中醫藥相關治療以腎-天癸-沖任-胞宮軸相互調節，統攝全身氣血、經脈、臟腑下調補沖任、養血益腎，使全身氣血充盈，經行脈通，不僅消除 “不通和不榮”引起的痛經表征，也從根本上調理了全身氣血，復舊胞宮和沖任，是臨床較為理想的治療理念和方案。

IUA的診療的中心在于早期預防和治療，其目的是子宮內膜的再生和修復，當前關于子宮內膜修復的仿生和細胞打印技術多數還在研發階段，尚未廣泛用于臨床，目前臨床仍以防止宮腔粘連和激素刺激內膜再生為主，但效果因人而異，部分疑難無效的患者在求助于中醫藥后效果良好引發了現代技術研發中醫藥的熱潮，不僅發揮了中醫藥在婦科疾病的優勢，也豐富了臨床治療手段的不足，是一條新的與時俱進的道路。

根據統計數據顯示滋腎化瘀湯能減低宮腔術后粘連的發生率，抑制SOCS3及ER的表達，中藥湯劑的臨床應用使得患者全身癥狀及宮腔情況得到同步改善，不僅提高了療效也體現了中醫藥辯證石施治和整體治療的理念，從統計數據可見患者的子宮復健較對照組具有優勢，滋腎化瘀湯的組方簡單廉價，不僅效果良好且治療費用低，適合人口眾多而醫療資源有限的國家現狀，同時中藥方劑的應用兼顧全身狀況，可多系統同步改善，符合當前國內外提倡的綜合治療模式，中醫藥有千年歷史是中國人的瑰寶，必須繼承和發揚，經實驗證實其療效可靠，值得臨床深入研究。