普拉克索聯(lián)合苯海索對帕金森患者認知功能及生活質量的影響

張誠 鐘平 汪國勝 鮑雪傲

帕金森病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病人群多為中老年人，早期癥狀為患者出現(xiàn)運動障礙、認知功能障礙以及運動遲緩等情況，帕金森病發(fā)展較為緩慢，不能引起患者及其家屬的重視，所以影響了及時治療，嚴重影響了患者的生命安全及生活質量[1，2]。苯海索是一種臨床上常用的抗膽堿的藥物，對帕金森所易引發(fā)的運動障礙問題具有明顯的改善作用，可以在一定程度上減輕患者的生理疼痛，但是容易引發(fā)某些不良反應[3]。普拉克索是一種非麥角類多巴胺受體氨噻唑類衍生物，能夠對帕金森患者的運動癥狀具有改善作用同時還能對神經(jīng)功能起到保護作用[4]。本文通過研究普拉克索與苯海索聯(lián)合使用治療帕金森，觀察普拉克索聯(lián)合苯海索對患者的認知功能以及生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月至2018年12月在我院就診的帕金森患者50例，其中男34例，女16例；年齡59～71歲，平均年齡(62.3±3.4)歲；按照數(shù)字隨機法分為單藥治療組與聯(lián)合治療組，每組25例。其中單藥治療組男18例，女7例；平均年齡(63.4±3.3)歲；聯(lián)合治療組男16例，女9例；平均年齡(64.1±3.0)歲；2組患者年齡、性別比等一般病歷資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。

1.2 排除標準 患有嚴重精神障礙以及閱讀能力障礙、語言功能障礙的患者；患有肝腎功能障礙的患者；嚴重心肺功能障礙患者。所有患者及家屬對本次研究已知情，并簽署知情通知書。

1.3 治療方法 對單藥治療組患者口服鹽酸苯海索(常州康普藥業(yè)有限公司)，3次/d，1 mg/次，之后每4天增加2 mg，最終劑量不超過10 mg/d。對聯(lián)合治療組患者在單藥治療組的基礎上加用普拉克索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)，0.375 mg/d，每5天增加0.125 mg，直至增加到患者可耐受的最大劑量。2組均單個治療療程為1周，共治療4個療程。

1.4 療效判斷標準 將效果分為顯效、有效和無效3個標準。顯效：治療后臨床癥狀及體征顯著改善。有效：治療后臨床癥狀及體征有明顯好轉。無效：臨床癥狀及體征無明顯變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 認知功能評價 對患者在治療前以及治療后3個月采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)以及蒙特利爾認知評定量表(montreal cgnitive assessment，MOCA)進行認知功能的評價[5,6]。MMSE量表與MOCA量表包括7個方面的內(nèi)容，MMSE量表中有語言、時間、地點向力、延遲記憶、視覺空間、注意力以及計算力、即刻記憶。MMSE量表共30道題，每題1分，<27分為認知功能障礙。MOCA量表其中有執(zhí)行能力/視覺空間、語言能力、抽象能力、記憶力、注意力、命名、定向力。總分30分，<26分則為認知功能障礙。

1.6 神經(jīng)功能缺損統(tǒng)計比較 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)分別對2組患者治療前和治療后的神經(jīng)功能缺損評分進行統(tǒng)計對比[7]。滿分42分，分數(shù)越高說明神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.7 生活質量評分 采用健康狀況調查簡表(SF-36)對2組患者治療結束后3個月的生活質量進行評價統(tǒng)計[8]。主要包括生理機能、生理職能、軀體疼痛、社會功能、一般健康狀況、精力、情感職能以及精神健康等8個項目，總分為100分，患者得分越高則說明生活質量越高。

1.8 臨床癥狀改善時間統(tǒng)計 2組患者治療期間，觀察患者靜止性震顫、肌強直、運動遲緩以及姿勢步態(tài)障礙等臨床癥狀的改善時間，并記錄統(tǒng)計。

1.9 酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、胱抑素C(Cystatin C,CysC)和人S100B蛋白(S-100B)水平 取2組患者治療前和治療后清晨空腹靜脈血5 ml，放置在干凈的EP管中，經(jīng)過冷凝處理后，用離心機以 2 500 r/min的轉速分離，取上層血清保存至-50℃的冰箱中。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法對BDNF、CysC和S-100B水平進行檢測，采用50 mmol/L碳酸鹽包被緩沖液將抗原進行溶解，濃度為10～20 μg/ml，在96孔酶標板中加入100 μl/孔，4℃過夜保存。第2天舍棄包被液，采用PBST洗滌3次，沒孔中加入1%的150 μl BSA，在37℃環(huán)境中封閉1 h。之后采用PBST洗滌3次，在每孔中加入100 μl不同倍比稀釋度的血清，加入對照樣品，37℃孵育2 h。采用PBST洗滌5次，加入100 μl,稀釋后的HRP標記的二抗，37℃孵育1 h。PBST洗滌5次，之后，使用顯色劑顯色20 min后，在酶標儀上讀取A405吸收值，從而測定BDNF、CysC和S-100B水平。

1.10 不良反應 部分患者在治療后均出現(xiàn)不同程度的口干、頭暈、嗜睡等癥狀，對2組患者治療后出現(xiàn)的不良反應發(fā)生的情況進行統(tǒng)計，并計算其不良反應發(fā)生率，進行組間比較。

2 結果

2.1 單藥治療組與聯(lián)合治療組患者治療后療效比較 聯(lián)合治療組患者治療后總有效率為96.0%，顯著高于單藥治療組患者治療后的總有效率(72.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后療效比較 n=25，例(%)

2.2 單藥治療組與聯(lián)合治療組患者治療前后認知功能變化 2組患者治療前MMSE評分與MOCA評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，單藥治療組患者MMSE與MOCA評分下降，而聯(lián)合治療組患者MMSE與MOCA評分上升，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后MMSE與MOCA評分比較 n=25，分，

2.3 單藥治療組與聯(lián)合治療組患者治療前后神經(jīng)功能缺損的變化 2組患者治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后NIHSS評分顯著低于治療前，且治療后聯(lián)合治療組患者NIHSS評分明顯低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后NIHSS評分變化 n=25，分，

2.4 單藥治療組與聯(lián)合治療組患者治療前后生活質量比較 2組患者治療后生活質量評分均顯著高于治療前，且聯(lián)合治療組患者治療后生活質量評分顯著高于單藥治療組治療后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后生活質量比較 n=25，分，

2.5 2組患者臨床癥狀改善時間比較 聯(lián)合治療組患者靜止性震顫、肌強直、運動遲緩以及姿勢步態(tài)障礙等臨床癥狀的改善時間顯著短于單藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

組別靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態(tài)障礙單藥治療組6.72±2.148.63±2.288.32±2.4514.56±2.66聯(lián)合治療組4.85±1.236.21±2.105.68±1.559.78±1.47t值3.793.904.557.86P值<0.05<0.05<0.05<0.05

2.6 2組患者治療前后血清相關蛋白水平比較 2組患者治療后BDNF水平比治療前明顯升高，CysC和S-100B水平明顯降低，且聯(lián)合治療組治療后BDNF水平明顯高于單藥治療組，CysC和S-100B水平明顯低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

2.7 單藥治療組與聯(lián)合治療組患者治療后不良反應情況比較 聯(lián)合治療組患者治療后不良反應發(fā)生率為4.00%，遠低于單藥治療組患者的28.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

組別BDNF(mg/L)治療前治療后t值P值CysC(ng/ml)治療前治療后t值P值S-100B(ng/L)治療前治療后t值P值單藥治療組10.15±1.1211.92±1.365.03<0.051.16±0.131.05±0.103.35<0.0581.43±6.5875.52±6.243.26<0.05聯(lián)合治療組10.17±1.1013.95±1.3810.85<0.051.17±0.140.83±0.0910.21<0.0581.52±6.4970.23±6.086.35<0.05t值0.065.340.268.170.052.98P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

表7 2組患者治療后不良反應情況比較 n=25，例(%)

3 討論

帕金森是一種由于感染、腦血管病、腦外傷等引起的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，通常會伴有認知功能障礙以及運動障礙，病情蔓延的速度較為緩慢，病情發(fā)展速度也較慢，患者多以運動緩慢、靜止性震顫和走路姿態(tài)異常為主要表現(xiàn)特征，并且隨著疾病的發(fā)展，精神方面的癥狀，如自主神經(jīng)癥狀也幾乎都會出現(xiàn)在所有帕金森患者身上[9,10]。通過本文選取的研究對象可以看出，帕金森的主要發(fā)病人群為中老年人[11]。中老年人抵抗力差易遭受感染或是由于腦血管疾病而引發(fā)出帕金森，如何在治療帕金森的同時提高患者的生活質量以及認知功能也成為了當前醫(yī)學界亟待解決的問題。

由于目前對帕金森的發(fā)病機制不明確，對于帕金森的治療最行之有效的辦法仍然是使用多巴胺替代療法進行治療[12]。苯海索是一種能夠平衡帕金森患者乙酰膽堿和多巴胺的抗膽堿藥物，可以選擇性地阻斷紋狀體內(nèi)神經(jīng)通路，針對性的促進患者腦部中樞乙酰膽堿和多巴胺的恢復，從而改善帕金森患者的運動障礙以及多種不適癥狀，最終達到抗震顫的作用[13，14]。因此無論是原發(fā)性帕金森疾病還是帕金森綜合征，苯海索都可以抑制震顫，緩解患者的臨床癥狀，減輕患者的痛苦[15]。但是臨床上使用發(fā)現(xiàn)苯海索具有一定的不良反應，長期服用或是大劑量的服用苯海索會產(chǎn)生記憶力減退會出現(xiàn)幻覺等一系列的不良反應[16]。本文對帕金森患者采用苯海索進行治療后，發(fā)現(xiàn)帕金森患者的認知功能并沒有得到了改善，反而有降低趨勢，說明苯海索在治療帕金森的過程中產(chǎn)生了較多的不良反應，影響了患者的認知功能。為了減少苯海索所產(chǎn)生的毒副作用，本研究又在使用苯海索的基礎上聯(lián)合使用普拉克索對帕金森患者進行治療，并觀察其治療效果。

普拉克索是一種完全多巴胺的受體激動劑，可以對多巴胺D2受體亞家族選擇性的起作用，對多巴胺受體家族中D3受體也具有親和性，且明顯高于D2和D4[17]。普拉克索與多巴胺受體進行結合時，不但可以改善帕金森的臨床癥狀，同時還可保護黑質神經(jīng)細胞與多巴胺細胞不被損傷[18]。普拉克索可以對黑質紋狀體系統(tǒng)內(nèi)的突觸后膜受體產(chǎn)生直接刺激作用，并且不會增加腦內(nèi)的多巴胺濃度，因此對于早期的帕金森患者來說，普拉克索可以作為單項用藥[19]。有研究表明，普拉克索可以減少帕金森藥物造成的不良癥狀，同時對不同時期帕金森患者的震顫狀況都會有所減輕，糾正患者的臨床癥狀同時提高患者的認知功能[20]。本文研究患者在使用苯海索和普拉克索聯(lián)合治療后，認知功能改善程度要明顯優(yōu)于單獨使用苯海索治療的患者，說明普拉克索既能夠在帕金森患者早期作為一種單獨服用的有效藥物，又能夠與其他藥物聯(lián)合，兩種藥物作用相互協(xié)同，使治療效果提升。BDNF能夠在損傷神經(jīng)元的修復過程中發(fā)揮重要作用，BDNF水平的上升代表帕金森患者的認知功能得到改善。CySC和S-100B廣泛調控膠質細胞間和神經(jīng)元的相關作用性，參與了多種神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病的發(fā)生，而且對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和修復過程起到重要的作用。本文研究顯示，帕金森患者在聯(lián)合治療后BDNF、CySC和S-100B水平均明顯改善，說明苯海索聯(lián)合普拉克索能夠補充患者體內(nèi)的多巴胺，提供肽類激素、輔酶前體以及神經(jīng)遞質，促進大腦內(nèi)蛋白質的合成，幫助患者修復神經(jīng)元，從根本上抑制帕金森疾病的進展。而且在使用了普拉克索進行治療之后，帕金森患者出現(xiàn)不良反應的發(fā)生率更低，說明普拉克索能夠對苯海索治療帕金森造成的不良反應起到一定的抑制效果，減少治療期間出現(xiàn)的不良反應，提高患者療效，使患者恢復更快。

綜上所述，普拉克索聯(lián)合苯海索能夠對帕金森患者進行有效治療，顯著改善患者的認知功能和神經(jīng)功能，提高患者的生活質量，且不良反應率較低，具有較高的安全性。