唑來膦酸輔助治療骨巨細胞瘤的療效分析

李鵬飛 林楓 劉玉然 賈楠 張碩 楊虎

骨巨細胞瘤屬于良性侵襲性腫瘤[1]。發生于四肢的骨巨細胞瘤治療方法及手術種類多樣，并且治療效果較好。但是脊柱的骨巨細胞瘤會造成嚴重的后果[2]。由于手術操作的空間較小，術中出血較多，脊髓在手術過程中可能出現損傷造成術后的神經癥狀。并且，脊柱骨巨細胞瘤尤其是骶骨的骨巨細胞瘤治療尤為棘手。術中出血較多，手術視野模糊，造成神經分布及走形術中分辨不清[3]。同時，擴大切除的不良反應非常大，出血較多可導致休克，神經損傷可造成大小便失禁及癱瘓[4]。但是脊柱骨巨細胞瘤仍然難以完全刮除[5]。脊柱骨巨細胞瘤術后復發率非常高，文獻報道甚至高達50%[6]。但是臨床研究發現脊柱骨巨細胞瘤切刮術后應用化療無效[7]。傳統的輔助治療為放射治療，但是放射治療可能會引起傷口難以愈合、骨巨細胞腫瘤的肉瘤變[8]。因此，本研究回顧性分析脊柱骨巨細胞瘤患者術后采用不同輔助治療方法的病例進行分析，旨在完善脊柱骨巨細胞瘤切刮術后的輔助治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年7月至2016年7月回顧性分析128例脊柱骨巨細胞瘤患者，對華北地區6個地級市開展脊柱骨巨細胞瘤術后輔助治療方法的臨床病例進行研究。其中，唑來膦酸組33例：男15例，女18例；年齡21～40歲，平均年齡(32.92±7.81)歲；病程5個月～2年，平均病程(12.32±3.86)個月。伊班膦酸組32例：男12 例，女20 例；年齡22～40歲，平均年齡(31.58±6.68)歲；病程7個月～3年，平均病程(11.18±2.99)個月。帕米膦酸組32例：男14例，女18例；年齡22～40歲，平均年齡(32.19±5.93)歲；病程6個月～2年，平均病程(10.15±3.63)個月。常規放療組31例：男12例，女19例；年齡20～40歲，平均年齡(29.35±7.13)歲；病程7個月～2年，平均病程(11.36±3.78)個月。4組患者性別比、年齡、病程、Campanacci分期及瘤體位置等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 4組患者一般情況

1.2 方法

1.2.1 手術治療：患者術前均行脊柱腫瘤椎體穿刺。進行病理活檢，確診為脊柱骨巨細胞瘤。之后完善術前檢查。術中仔細逐層顯露皮下、筋膜、椎板，至病灶節段。術中進行責任節段全椎板減壓。解除脊髓及神經根的壓迫。在避免損傷大血管及脊髓、神經根的情況下，應用刮匙小心刮除脊柱骨巨細胞瘤的腫瘤病灶組織。后將所取出的大體標本送病理檢查。脊柱骨巨細胞瘤的腫瘤及病灶空腔用自體骨及人工骨混合植骨填充。術后24～72 h內視引流情況拔除引流管，術后2周拆線。術后3個月逐漸下床活動，術后患者佩戴支具固定6個月，術后第2天即開始功能鍛煉。

1.2.2 分組用藥：①唑來膦酸組患者脊柱切刮植骨融合內固定術后每個月應用唑來膦酸4 mg治療，療程24個月。②伊班膦酸組術后每個月應用伊班膦酸4 mg 治療，療程24個月。③帕米膦酸組術后每個月應用帕米膦酸60 mg治療，療程24個月。④常規放療組術后應用常規放療。即采用直線加速器X射線進行照射。照射野為肉眼所見的骨巨細胞瘤以及腫瘤床邊緣向外擴大2 cm。照射腫瘤吸收劑量為30～50 Gy，每次2 Gy，每周5次。對4組患者進行定期電話預約、門診隨訪。

1.3 評估指標

1.3.1 手術情況:記錄實際手術時間、術中出血量、術后傷口愈合時間、傷口引流量等指標，進行分析評估。

1.3.2 臨床評分:患者術前及術后進行疼痛管理及評分?；颊咛弁窗Y狀應用視覺模擬疼痛(visual analogue scale,VAS)進行評估。同時對患者手術前后的脊髓及神經功能進行評估。患者神經功能恢復情況評估采用JOA評分系統(Japanese Orthopedic Association scoring system)計算其恢復情況。

1.3.3 影像學評估:患者術前及術后行MRI、CT二維重建及脊柱正側位X線檢查。隨訪常規行CT掃描和二維重建。并常規拍攝脊柱正側位X線片。通過觀察CT掃描和二維重建及X線片骨密度、缺損或鈣化情況，分析判斷腫瘤是否復發或骨化情況。應用Abode Photoshop CS5.0軟件測量CT圖像腫瘤橫截面積及骨化面積變化。技術統計骨巨細胞腫瘤復發率、病灶骨化率(即骨化范圍占病灶面積百分率)。

1.3.4 不良反應發生情況:記錄患者癥狀，持續時間、實驗室檢查及干預治療情況。

2 結果

2.1 隨訪 規律隨訪患者26～86個月，平均(57.2±2.0)個月。

2.2 4組患者手術情況比較 4組患者的實際手術時間、術中出血量、術后傷口愈合時間、傷口引流量等差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

組別 實際手術時間(min)術中出血量(ml)術后傷口愈合時間(d)傷口引流量(ml)唑來膦酸組(n=33)199.8±118.6618.5±112.512.9±1.8223.6±29.8伊班膦酸組(n=32)211.6±126.3589.8±128.214.0±1.6229.5±38.3帕米膦酸組(n=32)219.5±128.8592.6±125.113.8±1.9232.8±33.6常規放療組(n=31)196.9±136.7613.3±129.813.6±2.1236.9±28.5

2.3 4組患者臨床評分比較 4組患者術后臨床療效VAS評分差異有統計學意義(P<0.05)；與其他3組比較，常規放療組VAS評分改善較差(P<0.05)。4組患者術后JOA評分差異有統計學意義(P<0.05)；與其他3組比較，常規放療組JOA評分改善較差(P<0.05)。見表3。

表3 4組患者臨床評分比較 分,

注：與術前比較,*P<0.05；與常規放療組比較,#P<0.05

2.4 4組患者影像學評估情況比較 唑來膦酸組術后腫瘤復發率為6.1%，未發現遠處轉移。伊班膦酸組為12.5%，發現局部侵蝕未發現遠處轉移。帕米膦酸組為18.8%，未發現遠處轉移。常規放療組為32.3%，發現肺部、胸骨轉移及肱骨上段轉移。4組術后腫瘤復發率差異有統計學意義(P<0.05)。唑來膦酸組椎體修復重建率為84.8%，伊班膦酸組為75.0%，帕米膦酸組為62.5%，常規放療組為58.1%。4組術后椎體修復重建率差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組患者影像學評估情況比較 例(%)

注：與常規放療組比較,*P<0.05；與唑來膦酸組比較,#P<0.05

2.5 4組不良反應發生情況比較 唑來膦酸組不良反應發生率為51.5%(17/33)，包括惡心、嘔吐、流感樣癥狀，骨痛、發熱、疲乏。伊班膦酸組為31.3%(10/32)，包括流感樣癥狀，寒戰，關節周圍疼痛和肌肉疼痛。帕米膦酸組出現疲勞、虛弱、低磷酸鹽血癥和惡心等不良反應發生率為21.9%(7/32)。常規放療組皮膚紅腫及傷口愈合差等不良反應發生率為51.6%(16/31)。4組術后不良反應發生率比較有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

病理上，骨巨細胞瘤包括三大類型的細胞：大量破骨細胞樣巨細胞，可以破壞骨質，起主導作用[9]。梭形的成纖維樣間質細胞和單核細胞在骨巨細胞瘤中有內分泌功能，發揮次要作用[10]。目前，神經脊柱外科學和藥理學相關聯合治療可明顯降低骨巨細胞瘤復發率，甚至可以避免重大的致殘的骨巨細胞瘤切刮植骨重建手術。本研究發現外科學和藥理學相關聯合治療可以明顯降低骨巨細胞瘤相關的復發率和致殘率。此外，由于骨巨細胞瘤三大類型的細胞的結構性質[11]。骨巨細胞瘤亦涉及不同細胞類型之間的，甚至分子間的相互作用[12]。梭形的成纖維樣間質細胞和單核細胞具有自分泌功能促進破骨細胞樣巨細胞破壞骨質[13]。這與骨巨細胞瘤的形成及骨破壞有關[14]。干擾任何特定的破骨細胞樣巨細胞、梭形的成纖維樣間質細胞和單核細胞譜系分化都會影響這種自分泌相互作用并破壞骨巨細胞瘤疾病進程[15]。本研究中應用伊班膦酸和唑來膦酸輔助治療骨巨細胞瘤，取得良好的臨床療效。我們認為伊班膦酸和唑來膦酸不但明顯抑制破骨細胞樣巨細胞，同時可以抑制梭形的成纖維樣間質細胞和單核細胞。

雖然雙膦酸鹽類藥物藥理劑量在治療骨質疏松癥的觀察有效[16]。但是對于骨巨細胞瘤的治療，需要雙磷酸鹽類藥物具有更強的抑制作用[17]。本研究提出另一個重要觀點，根據伊班膦酸鈉有明顯劑量依賴效應。結合我們的臨床研究結果發現伊班膦酸的劑量增加會導致骨密度增加。我們推測，雙膦酸鹽類藥物局部高濃度的應用可能在骨巨細胞瘤的治療中發揮重要作用。結合實驗結果顯示，多核破骨細胞樣巨細胞的骨巨細胞瘤，在局部應用雙膦酸鹽類藥物可能比治療破骨細胞介導的骨丟失、骨質疏松癥有更敏感的反應。在手術過程中可以局部應用雙膦酸鹽類藥物。對于骨巨細胞瘤的治療，一方面手術過程中對骨巨細胞瘤病灶大體進行切刮。另一方面，局部應用雙膦酸鹽類藥物后，骨巨細胞瘤細胞生長的局部微環境亦發生的變化。兩方面可以聯合治療骨巨細胞瘤。這些研究可能會改變的雙膦酸鹽類藥物的用藥方式。

對于癌癥骨轉移和多發性骨髓瘤等多發病灶性疾病，靜脈應用雙膦酸鹽類藥物治療是抑制骨轉移癌的首選[18]。然而，對于單一病灶的骨巨細胞瘤，基于我們在體外研究數據，通過直接應用或局部給藥似乎是更適合于單一病灶的骨巨細胞瘤[19]。因為局部應用雙膦酸鹽類藥物可以很容易地獲得局部雙膦酸鹽類藥物高濃度。關于局部應用雙膦酸鹽類藥物促進移植骨融合以及修復被破壞的骨組織的有效性及安全性。我們需要進一步的使用動物模型證明局部應用雙膦酸鹽類藥物的有效性及安全性。此外，雙膦酸鹽類藥物對成骨細胞功能或修復骨組織再形成沒有明顯不利影響[20]。理論上，雙膦酸鹽類藥物的局部應用，具有在腫瘤-骨組織界面上對骨組織的抗再吸收作用的明顯優勢[21]。我們得出這樣的結論：伊班膦酸可以有效抑制骨巨細胞瘤的骨吸收，降低了骨巨細胞瘤的復發率。體外研究證明的伊班膦酸局部給藥的有效性的結果，但有必要進行下一步的研究來驗證這種有效性，同時明確的其中的風險及各種不安全因素。

目前所有批準的臨床使用的雙膦酸鹽類藥物主要包括唑來膦酸，氯膦酸二鈉、伊班膦酸鈉與帕米膦酸二鈉[22]。這些雙膦酸鹽類藥物雖然不是所有國家都有臨床應用[23]。同時，這些雙膦酸鹽類藥物均通過安慰劑對照臨床試驗，療效確切[24]。對用于抗腫瘤的雙膦酸鹽類藥物的相對效力排名為：唑來膦酸，氯膦酸二鈉、伊班膦酸鈉與帕米膦酸二鈉[25]。這與雙膦酸鹽類藥物抗骨吸收能力基本一致[26]。本試驗研究和治療骨巨細胞瘤疾病中觀察到的結果[27]基本一致。唑來膦酸是第一個被美國食品藥品管理局批準用于治療各種腫瘤或癌癥骨轉移、骨溶解以及相關并發癥的雙膦酸鹽類藥物[28]。目前為止，唑來膦酸也是被美國食品藥品管理局批準治療骨轉移相關事件的雙膦酸鹽類藥物之一[29]。唑來膦酸可以降低腫瘤或癌癥骨轉移及骨相關事件的發生。文獻報道，雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸臨床應用可以明顯減輕骨轉移、骨溶解以及相關并發癥所引起的疼痛[30]。唑來膦酸可以明顯提高腫瘤或癌癥骨轉移患者的生活質量[31]。但是查閱關于唑來膦酸長期應用的耐受性以及不良反應的報道，發現目前唑來膦酸的長期應用存在爭議，顯示目前長期應用及耐受劑量尚不明確[32]。

本研究建議所有使用唑來膦酸治療的患者不宜長期、大劑量應用唑來膦酸。建議臨床醫師在患者使用唑來膦酸治療前，必須詳盡告知患者唑來膦酸不良反應不良反應發生的風險。臨床醫師必須充分評估唑來膦酸用藥利弊。唑來膦酸可以用于治療腫瘤引起的高鈣血癥[33]。必須唑來膦酸治療益處大于風險。一般情況不推薦唑來膦酸用于伴有嚴重腎病、腎損害的患者。如果唑來膦酸長期應用的治療期間患者出現不良反應，應及時給予重視。臨床醫師需要根據患者病情對癥處理或酌情減量治療，甚至停用唑來膦酸，唑來膦酸藥效較強。伊班膦酸的藥效較唑來膦酸弱，然而伊班膦酸不良反應較小。臨床應用中建議依據腫瘤分期、患者身體條件進行科學性治療，并密切觀察患者情況，進一步追蹤隨訪其有效性及安全性。

綜上所述，和傳統的術后放射治療相比，脊柱骨巨細胞瘤切刮植骨術后應用雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸及伊班膦酸治療取得良好的治療效果。結合實驗及臨床發現唑來膦酸藥效較強。伊班膦酸的藥效較唑來膦酸弱，然而伊班膦酸不良反應較小。帕米膦酸治療脊柱骨巨細胞瘤取得滿意的療效，降低了脊柱骨巨細胞瘤術后復發率。對脊柱骨巨細胞瘤切刮術后病椎結構的修復重建起到重要的作用。臨床應用中建議依據腫瘤分期、患者身體條件進行科學性治療，并觀察患者情況，進一步追蹤隨訪其有效性及安全性。