鑲嵌療法聯合中藥對H.pylori陽性消化性潰瘍炎性相關因子及復發的影響

時玉華 王麗娜 史增輝 白雪芹 蘇衛先 李永娟 劉倩 楊士春 李和祥

消化性潰瘍病(peptic ulcer)是指在各種致病因子的作用下，黏膜發生炎性反應與壞死性病變，病變可深達黏膜肌層，是目前常見的消化系疾病之一[1]，其中以胃、十二指腸最常見，本病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性(2∶1～5∶1)[2]。消化性潰瘍病的發病機制主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防御、修復之間失衡有關。其中，H.pylori感染是引起消化性潰瘍病的最常見病因[3]。根除H.pylori可有效改善患者臨床癥狀，提高生活質量，對H.pylori陽性消化性潰瘍的預防復發具有積極影響[4,5]。目前，大多數的國際指南中，標準的三聯療法被推薦為治療H.pylori陽性的一線治療方案，但由于近年來新的耐藥微生物的出現，三聯療法的根除率在許多國家已經下降到不足80%[4]。有研究已經提出了幾種策略，包括序貫療法、伴同療法和鑲嵌療法，可增加H.pylori根除率[6]。在近年的臨床工作中，我們發現鑲嵌療法治療H.pylori陽性消化性潰瘍潰瘍較其他療法潰瘍愈合率較高，但對H.pylori根除率仍不滿意，且復發率較高，抗潰瘍后的復發未得到徹底解決，亟需尋求新的、符合我國實際的療法。隨著“無H.pylori無潰瘍”共識的達成，根除H.pylori與降低潰瘍復發率的關聯性成為臨床研究的重點。我們對中藥聯合鑲嵌療法治療H.pylori陽性消化性潰瘍進行隨機對照的前瞻性研究，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年7月香河縣人民醫院和廊坊市人民醫院94例H.pylori陽性的消化性潰瘍患者，隨機分為對照組和觀察組。對照組47例，男32例，女15例；年齡19～59歲，平均年齡(43.72±14.07)歲；病程1～16年，平均(10.18±5.93)年；胃潰瘍19例，十二指腸潰瘍28例。觀察組47例，男33例，女14例；年齡20～60歲，平均年齡(44.69±13.73)歲；病程1～18年，平均(11.65±4.06)年；胃潰瘍22例，十二指腸潰瘍25例。2組患者基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合《消化性潰瘍診斷標準與治療方案》中消化性潰瘍的診斷標準，臨床特征為早飽感、腹脹、胃燒灼感、噯氣、反酸，內鏡下分期為活動期[7]；②經14C-尿素呼氣試驗檢測為陽性；③中醫診斷辨證為脾胃濕熱證，證見胃脘灼熱疼痛，口干而苦，舌紅苔黃、厚膩，身重困倦，惡心嘔吐，食少納呆，脈滑[8]；④屬于單發性潰瘍；⑤就診前1個月內未抗H.pylori治療，2周內未使用質子泵抑制劑；⑥年齡18～60歲，能嚴格遵循本研究設計方案用藥，并按時復診；⑦患者和家屬自愿參與本研究；⑧本研究通過醫院倫理委員會審核。

1.2.2 排除標準：①合并有幽門管潰瘍、穿鑿性潰瘍、巨大潰瘍、食管潰瘍、吻合口潰瘍、復合性潰瘍等特殊類型的潰瘍，以及胃息肉、胃黏膜相關性淋巴瘤或胃癌者等；②合并急性消化道出血、胃穿孔、梗阻，或胃黏膜中度異型增生，或病理診斷疑有惡變者；③胃泌素瘤、肝硬化、胃癌、十二指腸癌等引起的消化性潰瘍；④既往有上消化道手術史、H.pylori根除治療者；⑤嚴重自主神經功能紊亂、合并精神分裂癥、抑郁癥等嚴重的不能主觀表達不適癥狀者；⑥對研究所用藥物過敏者、哺乳期及妊娠女性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:采用鑲嵌療法。具體方法：前7 d服用泮托拉唑鈉腸溶片(湖南九典制藥公司)40 mg，2次/d,口服；阿莫西林膠囊[中諾藥業(石家莊)有限公司]1.0 g，2次/d,口服。后7 d加用甲硝唑片(康美藥業有限公)0.5 g，2次/d,口服；克拉霉素緩釋片(江蘇恒瑞醫藥有限公司)0.5 g，2次/d,口服。2周后停用抗生素，繼續服用泮托拉唑鈉腸溶片4周。后繼續使用泮托拉唑腸溶片40 mg，1次/d，服4周。

1.3.2 觀察組:在對照組治療基礎上加服健脾清熱方。處方：黃芪、白術、黨參各15 g，黃芩10 g，黃連6 g，茯苓20 g，蒲公英12 g，香附、厚樸、半夏各10 g，牡丹皮10 g,柴胡15 g，白芍6 g，丹參、白花蛇舌草10 g，甘草6 g。1次劑量，按量稱取，水煎，合并2次煎煮藥液，分早、晚2次飯前30 min口服。

1.4 觀察指標

1.4.1 癥狀評分：癥狀包括胃脘疼痛、口干而苦、身重困倦、食少納呆及黏膜炎癥情況(胃鏡下取典型病變組織行活檢，用直觀模擬評分法評價)，根據程度不同分為正常、輕度、中度和重度，分別計0、1、2、3分。

1.4.2 療效：分為痊愈、顯效、有效和無效。①治愈：臨床癥狀及體征消失，胃鏡下病灶部位潰瘍消失，周圍炎癥消失，或轉為瘢痕期。②顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，胃鏡下潰瘍面積縮小≥50%。③有效：臨床癥狀及體征改善，胃鏡下潰瘍面積或潰瘍數較前縮小，但<50%，或潰瘍進入愈合期。④無效：治療前后臨床癥狀及體征無明顯改善，胃鏡下潰瘍仍處于活動期，且潰瘍面積未減少[9]。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4.3 炎性因子：治療前后采用ELISA檢測患者血清C-反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司生產。

1.4.4 H.pylori根除率：停藥后4周，對2組患者進行14C-尿素呼氣試驗檢測，陰性者為H.pylori根除。

1.4.5 再感染、復發：治療結束后6個月、12個月對H.pylori根除患者進行隨訪，重復14C-尿素呼氣試驗，結果為陽性提示再感染。再出現消化性潰瘍相關癥狀即為復發。

2 結果

2.1 2組患者治療前后癥狀評分比較 治療前，2組患者胃脘疼痛、口干口苦、身重困倦、食少納呆及黏膜炎癥積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后患者各積分均較治療前明顯下降，且觀察組患者改善更加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后癥狀評分比較 n=47,分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 2組患者治療前后炎性相關因子水平比較 治療前2組患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前顯著降低，且治療組顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)觀察組 治療前23.97±6.5458.05±11.3638.67±9.75 治療后7.46±3.67?#25.85±7.31?#17.30±8.57?#對照組 治療前25.62±5.7660.43±17.6139.51±5.52 治療后13.56±3.66?31.34±11.85?20.73±6.46?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組患者療效比較 觀察組有效率為89.13%(41/47)略高于對照組的80.85%(38/47)，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組療效比較 n=47,例

2.4 2組患者H.pylori清除率及再感染比較 治療后2組H.pylori清除率差異無統計學意義(P>0.05)；6個月及12個月隨訪時，觀察組再感染率均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者H.pylori清除率及再感染比較 %(例)

2.5 2組患者復發率比較 隨訪6個月及12個月時，觀察組潰瘍復發率分別為10.64%(5/47)、27.66%(13/47)；對照組分別為19.15%(9/47)、36.17%(17/47)；觀察組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

消化性潰瘍發病機制復雜，近年來的實驗及臨床研究表明，胃酸分泌過多，H.pylori感染、胃黏膜保護作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環節，胃排空延緩和膽汁反流、遺傳、藥物、環境和精神因素等均是消化性潰瘍的損害因素，臨床表現復雜，易反復發作，故病程較長[10]。H.pylori是一種常見的消化性潰瘍致病因素，其分泌產生尿素酶等毒性物質可刺激多種炎性因子釋放，誘發機體局部免疫，引發宿主免疫應答介導的胃黏膜損傷和胃酸分泌異常，是導致潰瘍發病、發展甚至復發的重要因素[11。因此，根除H.pylori已成為消化性潰瘍治療中的關鍵所在。近年來，隨著抗生素廣泛使用甚至濫用，H.pylori對抗生素耐藥性增強，導致H.pylori感染治療失敗，為臨床治療消化性潰瘍失敗的常見原因。為了提高H.pylori清除率，各種新的替代治療方案不斷出現。臨床上針對此類疾病目前已經有了較為成熟的治療方案，其中鑲嵌療法通過改變患者的服藥時間和服藥次數，從而改變藥物與H.pylori 的接觸時間，改變H.pylori 的生存環境，不僅能降低細菌負荷量，還能克服克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥，效果優于標準療法和序貫療法，但無法規避此類疾病復發率高的現象[12]。

中醫理論認為，消化性潰瘍屬“痞滿”“胃脘痛”范疇，《素問》指出“”邪之所湊，其氣必虛。”。氣滯、濕熱、血瘀屬實，陽虛、陰虛、氣虛為虛，病位主要在肝、脾、胃。中醫學認為本病的發生可受情志失調、飲食不節、及外邪傷胃等多種影響。H.pylori為外來邪氣，“濕熱”既是H.pylori感染的外在因素，又是其賴以生長、繁殖的內在環境，有助于H.pylori的感染、繁殖及擴散。脾胃濕熱證是濕熱邪氣最為亢盛、邪正交爭最為劇烈的階段，此時H.pylori 因子活躍，菌數量多，密度值高，定植作用強，致使清除率不足，疾病反復發作。因此，本研究在辨證的基礎上針對濕熱，加用中藥健脾清熱方治療H.pylori陽性的消化性潰瘍患者。本研究結果顯示，接受健脾清熱方治療的觀察組治療后，其胃脘疼痛、口干口苦、身重困倦、食少納呆及黏膜炎癥積分明顯低于對照組(P<0.05)，H.pylori清除率高于對照組(P<0.05)。說明患者的癥狀改善更加顯著。該方以健脾利濕，清熱解毒兼理氣活血為組方原則，黃芪、黨參健脾補氣；柴胡疏肝理氣，白芍養陰柔肝，二者伍用，剛柔相濟，疏肝和血，理氣止痛，升陽斂陰，理肝脾、調中宮而消痞滿，加香附增疏肝理氣止痛等療效；白術、茯苓健脾燥濕，補中益氣，實土以利木氣升達；海螵蛸制酸止痛，收斂止血,收濕斂瘡；厚樸健胃消食、下氣寬中、燥濕消痰；黃芩、黃連、蒲公英、大黃清熱瀉火解毒、燥濕散結；丹參、牡丹皮活血化瘀、涼血散瘀止痛；甘草為使藥，和中緩急，調和諸藥；諸藥合用，可達健脾和胃，清熱利濕、活血化瘀，益氣扶正之效。

炎性反應可存在潰瘍全程，受到黏膜炎癥影響，患者炎性因子大量分泌，可作為病情及預后評估的重要指標。研究證明，消化性潰瘍患者血清中CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子與病情成正相關性，且H.pylori陽性患者血清IL-2、IL-6、IL-8、hs-CRP及TNF-α水平顯著的高于陰性患者，可作為衡量藥物治療胃潰瘍效果的有效指標[13]。H.pylori感染可誘導消化道黏膜上皮細胞形成以中性粒細胞浸潤為特征的炎性反應，中性粒細胞釋放IL-6炎性介質導致胃液、血清IL-6水平升高。TNF-α由單核-巨噬細胞產生的促炎性因子，可促進IL-1、IL-6等其他炎性細胞因子包括的繼發性釋放，通過其炎性反應的級聯效應，參與微血管病變，并引起中性粒細胞活化，急性期蛋白生成，凝血過程啟動，產生小血管內凝血，影響黏膜血氧供給加劇損傷，甚至形成潰瘍，是引起潰瘍形成的烈性介質，在胃黏膜損傷過程中發揮作用；能擴張微血管，增加其通透性增加，誘發炎性反應，損傷十二指腸黏膜保護屏障[14]。CRP是急性反應蛋白，其陽性率高和濃度上升是各種原因引起的炎癥組織損傷的靈敏指標,也是判斷相關疾病病情輕重程度與健康的重要提示。姚莉亞等[15]研究證實，年青人單純消化性潰瘍患者的血清CRP水平顯著高于同齡健康對照組,潰瘍活動期CRP即大幅度增高，靜止期及追蹤半年后明顯降低，CRP水平與潰瘍的嚴重程度呈正相關。本研究中觀察組的炎性因子水平較低，說明觀察組患者的抗炎治療效果優于對照組(P<0.05)。本研究隨訪6個月、12個月顯示，觀察組H.pylori復發率及潰瘍復發率均較低(P<0.05)。

綜上所述，鑲嵌療法聯合中藥可以有效改善H.pylori陽性消化性潰瘍患者的臨床癥狀，提高H.pylori根除率，改善機體炎性因子水平，療效更持久，潰瘍復發率與H.pylori再次感染率更低，值得推廣。