晚期前列腺癌持續與間歇內分泌治療的療效和不良反應比較

姜軍 李金明 鄭國昌 白續國

我國前列腺癌患者發病率雖低于歐美等國家，但近年來呈逐步上升趨勢。因該疾病早期臨床表現較為隱匿，故大多數患者明確診斷時已屬前列腺癌中晚期，錯失手術根治的機會。對于中晚期的前列腺癌患者，最有效的治療方法是接受雄激素阻斷內分泌治療[1]。持續性內分泌治療臨床應用較為廣泛，是以往內分泌治療的主要方式，但越來越多的臨床數據表明多數患者治療后18～24個月會有較大幾率進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration deprevation prostate cancer，CRPC)?；诖嗽?，越來越多的學者提出用間歇性內分泌治療替代持續性內分泌治療。間歇性內分泌治療是指接受內分泌治療的患者在治療一段時間并符合一定標準后可暫時停止內分泌治療，相關指標回升至界定值后重新開始進行內分泌治療，如此循環往復達到治療目的。本研究采取對比分析的方法探討間歇性與持續性內分泌治療中晚期前列腺癌的效果和不良反應，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院泌尿外科2014年1月至2019年5月收治的晚期前列腺癌患者為研究對象。納入標準：(1)患者均接受前列腺穿刺活檢，依據病理明確診斷為前列腺癌；(2)前列腺癌臨床分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者；(3)患者入組前均未曾接受內分泌以外其他治療；(4)患者均在知情情況下自愿參與本研究，并獲得醫院倫理委員會批準。入組患者114例，年齡53～85歲，平均年齡(67.2±13.5)歲；前列腺特異抗原(PSA)≥20 ng/ml者87例，PSA<20 ng/ml者27例；Gleason評分≥6分者81例，Gleason評分<6分者33例；疾病病理分期；Ⅲ期47例，Ⅳ期67例。見表1。

表1 患者血清PSA、Gleason評分以及病理分期情況 n=114，例

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集及分組：患者治療前記錄基數資料，如全身骨顯像、腹部+盆腔CT、胸部影像學檢查、血常規、肝腎功能、PSA以及睪酮水平等，并于接受治療后每6個月復查以上檢查、檢驗項目，評估腫瘤進展情況。患者先行6個月的雄激素阻斷內分泌治療[雄激素受體阻滯劑+促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物]。治療期間記錄患者的血清PSA指標變化，對內分泌治療有效，并且血清PSA指標連續3個月維持穩定在較低水平的患者，選取血清 PSA指標<4 ng/ml或者血清PSA指標下降超過80%的患者，將其隨機納入間歇內分泌治療組(間歇組)和持續內分泌治療組(持續組)。

1.2.2 間歇組：患者接受6個月內分泌治療后且血清PSA指標<4 ng/ml或者血清PSA指標下降超過80%，可暫時停止內分泌治療，期間監測PSA變化。對PSA<4 ng/ml的患者，再次接受內分泌治療的標準是：無相關臨床癥狀患者的血清PSA指標>10 ng/ml時，有相關臨床癥狀患者的血清PSA指標升高>20 ng/ml時；對于血清PSA指標下降超過80%的患者，再次接受內分泌治療的標準是：血清PSA指標升高超過血清PSA最低值20%時。治療方法：比卡魯胺(規格50 mg/片)50 mg/次，1次/d。戈舍瑞林3.6 mg，皮下注射，1次/28 d。再次接受治療后的血清PSA指標下降并維持在較低水平后3個月，可再次停止內分泌治療。治療期和隨后的間歇期為1個總周期，如此周期循環治療直至進展為去勢抵抗性前列腺癌。

1.2.3 持續組：治療方法：比卡魯胺(50 mg/次，口服，1次/d)+戈舍瑞林(3.6 mg，皮下注射，1次/28 d)。入組患者每個月監測PSA、睪酮水平，直至進展為去勢抵抗性前列腺癌。

1.2.4 去勢抵抗性前列腺癌定義[2]：經過初次持續雄激素剝奪治療(ADT)后疾病依然進展的前列腺癌。應同時具備以下條件：血清睪酮達去勢水平(<50 ng/dl或<1.7 nmol/L)。間隔1周，連續3次PSA上升，較最低值升高>50%。

1.3 指標評價 對比2組患者治療前和治療6、9、12、18、24個月后PSA指標的變化，對比2組患者治療期間發生的不良反應情況，對2組患者治療前后的生活質量進行評分，并進行對比。生活質量評分使用WHOQOL-100生活質量評分評分標準[3]，分數越高代表生活質量越好。同時評估2組患者在24個月內進展為去勢抵抗性前列腺癌的比例。

2 結果

2.1 2組患者一般資料 前期入組的114例晚期前列腺癌患者中，經6個月雄激素剝奪內分泌治療后有107例PSA明顯下降，另外7例PSA無顯著變化，后期治療未入組。采用隨機分組將107例晚期前列腺癌患者分組，入間歇組53例，入持續組54例。見表2。

表2 分組后患者PSA、Gleason評分以及病理分期病例資料 例

2.2 2組患者治療前后血清PSA指標比較 2組患者血清PSA較治療前均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后6個月時PSA指標降至最低水平，之后隨治療時間PSA雖呈小幅上升趨勢，但總體仍處于較低水平。2組間不同治療時間比較，PSA水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

時間間歇組(n=53)持續組(n=54)t值P值治療前88.91±17.2786.53±18.490.0360.9366個月0.66±0.48?0.71±0.42?0.6100.3279個月0.81±0.62?0.83±0.68?0.9320.59012個月1.34±1.15?1.29±1.16?0.1680.82618個月2.87±1.89?2.90±1.83?0.0930.75824個月6.96±4.55?7.08±4.43?0.3550.815

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 2組患者不良反應比較 2組患者治療中出現的不良反應包括貧血、潮熱、乏力、性欲低下等；間歇組總不良反應發生率為20.75%顯著低于持續組的38.88%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應比較 例(%)

2.4 2組患者生活質量評分比較 2組患者于治療24個月后通過WHOQOL-100生活質量評分進行對比，間歇組患者的各項生活質量指標明顯優于持續組，差異均有統計學意(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者WHOQOL-100生活質量評分比較 分,

2.5 2組患者進展為去勢抵抗性前列腺癌情況比較 間歇組進展為去勢抵抗性前列腺癌的比例為39.62%顯著低于持續組的64.81%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者進展為去勢抵抗性前列腺癌情況比較 例(%)

注：與間歇組比較，*P<0.05

3 討論

前列腺癌發病率有明顯地域和種族差異性，在我國其發病率雖低于歐、美等發達國家，但其發病率呈現逐步上升的趨勢，尤其以城市人口明顯[4]。前列腺癌疾病早期通常沒有顯著臨床癥狀，只有當腫瘤阻塞尿道或侵犯膀胱時會出現下尿路癥狀，其與前列腺增生癥狀相似，故目前我國明確診斷并接受治療的前列腺癌患者，臨床分期多以中晚期為主。前列腺癌最理想的治療為手術切除病灶，但對于晚期前列腺患者而言，已錯失接受手術治療時機，從而使該病的治療難度及治療成本明顯增加，并嚴重影響患者的帶瘤生活質量和生存期[5]。

前列腺癌的內分泌治療是指任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治療。研究證實，激素敏感性的晚期前列腺癌患者接受全雄激素阻斷內分泌治療效果確切，是首選的治療方法[6]。以往晚期前列腺癌患者所采用的內分泌治療方法為持續性內分泌治療，其治療目的是使患者的雄激素水平持續維持在較低水平，使依賴雄激素的前列腺癌細胞增殖和分化得到最大程度的持續抑制[7]。臨床上經典的內分泌治療方式為比卡魯胺聯合戈舍瑞林。其中比卡魯胺可以與雄激素競爭性的與雄激素受體結合。而戈舍瑞林屬于黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-A)的一種，通過作用于下丘腦-垂體-性腺軸系統，降低患者血清中睪丸酮水平[8]。其療效已經過多年的臨床驗證，治療效果良好。但治療過程中有些問題如持續的用藥也在多種可能的分子生物學機制影響下，使患者在接受16～24個月的持續治療后抗雄藥物的療效逐漸減弱，最終發生雄激素抵抗，患者生存期也明顯縮短。另外持續用藥會導致患者出現貧血、潮熱、乏力、性欲低下、骨密度降低、骨折、男子女性型乳房等不良反應的幾率增加[9]。持續用藥不僅增加患者的經濟負擔，其藥物不良反應也會影響患者的生活質量，甚至心理健康[10]。

在以上背景下，間歇性內分泌治療在晚期前列腺癌的臨床治療中應運而生，其效果已在乳腺癌的內分泌治療中得到證實。間歇性內分泌治療為晚期前列腺癌患者提供了一種更好的治療策略，其與持續性內分泌治療的不同點在于雄激素剝奪并非一直持續，而是在治療指標達到一定標準后給予治療間歇，即暫停雄激素剝奪治療，使患者在一段時間內回升睪酮水平。間歇性內分泌治療不僅與持續性內分泌治療相比具有相同的治療效果，且可以減少治療所產生的不良反應數量，降低治療對患者生活質量的影響，減輕患者抗腫瘤治療的經濟負擔，延長該病由激素敏感性進展至去勢抵抗性前列腺癌的時間。

Schulman等[11]關于一項多中心隨機對照研究的報告，結果顯示間歇性內分泌治療組和持續性內分泌治療組在總生存期、腫瘤特異性生存率、治療后平均血清PSA指標水平和生活質量方面差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究顯示，間歇組和持續組患者血清PSA水平在均治療6個月時降至最低水平，之后隨治療時間2組PSA呈小幅上升趨勢，直至24個月時，2組PSA總體仍處于較低水平，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，證明間歇性內分泌治療與持續性內分泌治療相比在治療晚期前列腺癌的療效方面同樣效果顯著。

因前列腺癌疾病進展較為緩慢，需要在有效控制晚期前列腺癌疾病進展的同時，也要最大可能的保證患者的生活質量，曾有學者對比試驗后得出：與間歇性內分泌療法相比，持續性內分泌療法并未帶來更好的結果[12]。本研究結果顯示，間歇性組患者的WHOQOL-100生活質量評分總生存質量評分(73.73±14.65)分明顯高于持續性組(61.67±12.35)分，差異有統計學意義(P<0.05)，證實間歇內分泌治療在患者生活質量方面更有優勢。

前列腺癌內分泌治療過程中可導致患者出現各種不良反應，Muresanu[13]曾做過1組82例的隨機對照研究，結果顯示間歇性內分泌療法在諸如潮紅、性欲低下、性功能障礙、疲乏等并發癥的發生率方面明顯低于持續性內分泌療法。本研究中2組患者治療中均有不良反應出現，間歇組不良反應發生率(20.75%)顯著低于持續組(38.88%)(P<0.05)。證實間歇性內分泌治療能更有效改善患者生活質量。

延緩前列腺癌有激素敏感型進展至激素抵抗型的關鍵是維持體內低濃度的雄激素水平，從而使患者在生存期和生活質量方面更多獲益[14]。Kuo等[15]通過觀察前列腺癌患者采取間歇性內分泌治療發現,患者首次暫停治療到血清PSA指標升高至需再次內分泌治療的標準，其間隔時間每延長30 d，進展至去勢抵抗性前列腺癌的概率就降低21%。血清睪酮水平升至50 ng/dl所需間隔時間在60 d以上者,進展至去勢抵抗性前列腺癌的概率可降低71%。本研究中持續內分泌治療患者進展至去勢抵抗性前列腺癌的比例達到64.81%，而間歇內分泌治療患者治療過程中獲得了30%～50%的停藥觀察時間，并且進展至去勢抵抗性前列腺癌的比例僅為39.62%，證實間歇性內分泌治療可以更有效的延長由激素敏感性進展至去勢抵抗性前列腺癌的時間。

綜上所述，間歇內分泌治療是一種有效的治療晚期前列腺癌的治療方法，對比持續內分泌治療可有效提高晚期前列腺癌患者的生活質量，明顯減輕患者的用藥經濟負擔，可推遲前列腺癌進展為去勢抵抗型的時間，對晚期前列腺癌患者是更優的治療策略。