硫酸嗎啡緩釋片和芬太尼透皮貼劑治療癌痛的療效評價

周秀麗

人類的一大生命體征即為疼痛[1]，但過度的疼痛也會影響人類個體的發展，由于各種原因產生的癌痛對癌癥患者的正常生活產生了嚴重影響。世界衛生組織(WHO)就曾特別強調了疼痛治療的重要性[2]。在2017年，首次發布的《難治性癌痛專家共識》[3]提出癌痛主要包括：由惡性腫瘤本身引起的疼痛、腫瘤治療過程(如：放療、化療等)產生的疼痛及其他方面(如骨轉移等)產生的疼痛。臨床醫師在治療癌痛時，硫酸嗎啡緩釋片和芬太尼透皮貼劑作為阿片類鎮痛藥物常得到廣泛的應用，NCCN癌痛指南也將硫酸嗎啡緩釋片和芬太尼透皮貼劑作為緩解慢性癌痛的一線用藥[4]。鑒于芬太尼透皮貼劑與硫酸嗎啡緩釋片的重要地位，本研究以此兩種藥物為變量對甲乙2組研究對象的癌痛緩解情況、不良反應發生的概率，癌痛患者生活質量的改善情況等方面進行分析比較，為醫師臨床合理選用止痛藥物提供相應的理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年6月在我院就診的癌痛患者58例作為研究對象，其中男36例，女22例；年齡40～75歲，平均年齡(60.3±10.6)歲；其中肺癌19例，食管癌9例，胃癌8例，肝癌8例，結腸癌5例，乳腺癌4例，淋巴癌3例，膀胱癌2例。將研究對象隨機分為甲組和乙組，每組29例，分別施用硫酸嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑止痛治療。

1.2 治療方法

1.2.1 甲組:硫酸嗎啡緩釋片依照患者病情的嚴重程度以及相關治療原則對患者制訂個體化的服藥時間表，硫酸嗎啡緩釋片自每12小時10 mg或20 mg開始服用，同時醫師應根據具體情況隨時調整用藥劑量(可按照10～30 mg的劑量逐漸增加)，以保證患者服藥規律性和藥品的最佳療效。

1.2.2 乙組:平整的身體部位(如：前胸、后背、上臂等)常作為貼用芬太尼透皮貼劑的位置。在粘貼平整后，需手掌用力持續按壓30 s，同時要注意標明用藥時間(如：2019年5月24日13時)；定期更換用藥部位。初次接觸阿片類藥物的患者，中度疼痛的應給予每小時25 μg的起始劑量，重度疼痛應給予每小時50 μg的起始劑量；當患者曾口服過嗎啡制劑時，醫師可通過換算公式(芬太尼透皮貼劑μg/h q72 h=1/2×口服嗎啡mg/d劑量)計算出芬太尼透皮貼劑所需劑量。芬太尼透皮貼劑藥效通常情況下持續3 d，醫師在必要時應依個體情況調整劑量，逐漸調整至止痛效果趨于理想。

1.2.3 爆發性疼痛的處理：治療過程中若患者出現爆發性疼痛可采用皮下注射嗎啡控制。

1.3 評價方法 用藥14 d后，評價2組的治療效果。

1.3.1 疼痛評估及疼痛緩解程度評價:醫師應用VAS評估法評估患者疼痛，該方法以數字代替疼痛程度，其中0表示無痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～9為重度疼痛；10為劇痛[5]。醫師對于患者疼痛緩解度的評測同樣可采用數字量化處理，如0度：未緩解；Ⅰ度：緩解疼痛約25%；Ⅱ度：緩解疼痛約50%；Ⅲ度：緩解疼痛約75%；Ⅳ度：疼痛完全消失[6]。

1.3.2 生活質量評分:依照腫瘤患者生活質量評分試行草案[7]，治療前后對研究對象的精神狀態、睡眠、食欲、情緒、日常活動5個方面進行對比，采用數字1～5進行評估，分值越多表示生活質量越好。

2 結果

2.1 2組疼痛緩解情況比較 止痛藥用藥7 d后，2組疼痛中度(Ⅱ和Ⅲ)2組間差異無統計學意義(P>0.05)；止痛藥用藥14 d后，2組患者完全緩解和明顯緩解，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 2組止痛用藥7 d后疼痛緩解度比較 n=29,例(%)

表2 止痛用藥14 d后疼痛緩解度比較 n=29,例(%)

2.2 2組不良反應比較 用藥7 d后，甲組患者的便秘、惡心、嘔吐及尿儲留的發生時間較乙組早，發生率較乙組高，差異有統計學意義(P<0.05)；用藥14 d后，乙組較甲組應用止吐劑、緩瀉劑更少，差異有統計學意義(P<0.05)，但止痛效果未受影響。見表3。

表3 2組不良反應比較 n=29,例(%)

注：與乙組比較，*P<0.05

2.3 2組生活質量改善情況比較 2組治療7 d后生活質量就有明顯提高，治療14 d后生活質量改善顯著，其中甲組生活質量良好、較好由治療前的10.3%提高到治療后的48.3%，有顯著提升(P<0.05)，乙組生活質量良好、較好由治療前的3.4%提高到治療后的58.6%(P<0.05)。見表4。

3 討論

阿片類藥物在抗擊癌痛的過程中發揮著不可替代的作用，WHO 等曾將其作為緩解中重度癌痛的首選藥物，在臨床應用階段也得到醫師的廣泛接受和應用[8,9]。典型的阿片生物堿類鎮痛藥-嗎啡，鎮痛效果強大，屬于中樞鎮痛藥，主要作用于阿片受體，引起膜電位超極化，從而阻斷神經沖動的傳遞而產生鎮痛作用。對于中重度癌痛患者，嗎啡使用極量不受藥典中關于嗎啡極量的限制，同時可使患者鎮定，緩解患者的緊張、焦慮情緒[10]，因此對于癌痛患者，嗎啡是無劑量封頂的，長期使用，應使用嗎啡緩釋制劑，這樣即可以止痛，又把不良反應降到最低，更重要的是延長了患者的生存期，提高了生存質量。而芬太尼屬于人工合成的阿片類藥物，其鎮痛作用較嗎啡強100倍，但對呼吸的抑制作用弱于嗎啡，并且芬太尼的脂溶性高，分子量小，經皮吸收率可達92%[11]，芬太尼透皮貼劑為TDDS，該劑型具有其他給藥途徑無可比擬的優點，可避免肝的首過效應和胃腸因素的干擾，同時避免對胃腸道的不良反應，并可長時間維持恒定的血藥濃度，不會出現峰谷現象，且給藥次數少，間隔時間長，患者依從性高，可自己用藥，出現不良反應時可隨時停藥，使用方便，對于不能口服阿片類藥物的中重度癌痛患者而言，芬太尼透皮貼劑可作為首選;對于口服阿片類藥物疼痛控制不良或出現嚴重不良反應的(亦或兩者都有的)，芬太尼透皮貼劑可作為其替代藥物。

表4 2組生活質量改善情況比較 n=29,例(%)

注：與治療前比較，*P<0.05；與乙組比較，#P<0.05

嗎啡作為第三階梯強阿片類藥物，其鎮痛效果肯定，但由于阿片類藥物與胃腸道的μ阿片類受體有著較高的結合率，致使其在有效緩解癌痛的同時極易引起便秘，同時硫酸嗎啡緩釋片也會引起如惡心、瘙癢等的不良反應，這些不良反應不僅難以解除而且極大地影響病患的正常生活。這些不良反應中尤以便秘難以緩解，便秘會自用藥開始就顯現，并將伴隨整個用藥過程，這給患者生活帶來極大的不便，也進一步影響了相關治療[12]。與硫酸嗎啡緩釋片相比芬太尼透皮貼劑在不易引起不良反應的同時其三階梯止痛藥的定位也保證了它的止痛療效，而且貼劑的給藥方式令芬太尼透皮貼劑的吸收利用不受消化道因素的影響，可直接進入循環系統發揮作用。隨著多模式鎮痛概念的發展，根據患者實際情況而個性化設置的鎮痛方案也受到臨床醫師的廣泛關注，透皮給藥的方式，使芬太尼透皮貼劑的藥效持久，并且避免了首過效應的出現[13]。同時其貼劑的特點也讓芬太尼透皮貼劑得以無創給藥，這些優點均讓芬太尼透皮貼劑在臨床上更易被醫師選取。當癌痛患者吞咽困難，口腔潰爛或患有惡性腸梗阻時芬太尼透皮貼劑更加適用，同時對肝腎功能不良的患者也可應用[14]。 但溫度升高會增加芬太尼的釋放度。有研究表明，環境溫度達到40°時，血清中的芬太尼濃度會升高大約1/3，因此用藥時應該關注患者體溫，并在必要時調整用藥的劑量[15]。同時，當癌痛患者初次接觸阿片類藥物時，醫師對其使用芬太尼時也應慎重考慮[16]。

本研究中58例癌痛患者使用硫酸嗎啡緩釋片和芬太尼透皮貼劑7 d后中度以上緩解率分別為65.5%和75.9%。止痛用藥14 d后，疼痛完全緩解和明顯緩解的緩解率分別為93.1%和96.6%，表明兩者控制中重度慢性疼痛的效果無明顯差異。曾有學者對2 654例臨床癌痛患者進行相關試驗，在取得相似鎮痛效果的前提下，施用芬太尼透皮貼劑的1組比施用硫酸嗎啡緩釋片的1組有更低的不良反應發生率[17]。因此，鎮痛作用相似時，藥物的不良反應可能會成為影響臨床醫師選擇藥物的重要因素。

綜上所述，硫酸嗎啡緩釋片與芬太尼透皮貼劑各有優缺點，需要臨床醫生準確把握患者的病情，在保證患者用藥安全有效的前提下，達到止痛目標與不良反應平衡的目的。同時，由于晚期癌癥患者病情變化迅速，臟器功能受損常見，這些均增加了止痛治療的復雜性。尤其當惡性腫瘤侵入神經組織后，疼痛更是難以忍受，嚴重影響患者的睡眠、食欲以及對抗癌癥的信心，因此治療癌痛也是癌癥治療中的重要方面。當癌痛得到有效的控制時，患者的依從性將得到提高，癌痛患者對抗癌痛的信心也將得到提升。因此在臨床工作中，醫師應權衡利弊，依據患者個體化病情，靈活、合理的選擇鎮痛藥物和給藥方式，達到最佳治療效果。